利用基因编辑开发出一种新的孤独症模型

利用基因编辑开发出一种新的孤独症模型。利用基因组编辑系统CRISPR，麻省理工学院和中国的研究人员对猕猴进行了基因工程，以表达与人类孤独症和其他神经发育障碍相关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式，与人类在这些条件下看到的相似。

利用基因编辑开发出一种新的孤独症模型

对自闭症和其他神经发育障碍的小鼠研究已经产生了在临床试验中测试过的候选药物，但没有一个成功。由于迄今为止的不良记录，许多制药公司已经放弃了此类药物的测试。

然而，这一新型模型可以帮助科学家为一些神经发育障碍开发更好的治疗方案，麻省理工学院麦戈文脑研究所成员、神经科学教授帕特里夏·波特拉斯（Patricia Poitras）和该研究的资深作者之一冯国平（Guoping Feng）说。

“我们的目标是利用基因编辑开发出一种新的孤独症模型，帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制，并最终发现对人类更具可译性的治疗方案，”冯说，他还是麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的成员，博德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

“我们迫切需要孤独症谱系障碍的新治疗方案，迄今为止，在老鼠身上开发的治疗方法令人失望。虽然老鼠的研究仍然非常重要，但我们相信灵长类动物的基因模型将帮助我们开发出更好的药物，甚至可能开发出针对某些严重自闭症的基因疗法，”论文的作者麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特·德西莫内（Robert Desimone）说。

这项研究发表在6月12日的《自然》网络版上。

基因变异

科学家们已经发现了数百种与自闭症谱系障碍相关的基因变异，其中许多个体只带来了很小的风险。在这项研究中，研究人员集中研究了一种关联性很强的基因，即Shank3。Shank3基因突变或缺失除了与孤独症有关外，还可能引起一种相关的罕见疾病，称为Phelan-McDermid综合征，其最常见的特征包括智力残疾、言语和睡眠障碍以及重复行为。这些人中的大多数也被诊断为自闭症谱系障碍，因为许多症状重叠。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中，突触是脑细胞之间的连接点，使它们能够相互交流。它在大脑中一个叫做纹状体的部位特别活跃，纹状体参与运动计划、动机和习惯性行为。冯和他的同事以前研究过Shank3基因突变的老鼠，发现它们表现出一些与自闭症相关的特征，包括避免社交和强迫、重复的行为。

冯说，虽然老鼠的研究可以提供大量有关疾病分子基础的信息，但用它们来研究神经发育障碍还是有缺点的。特别是，老鼠缺乏高度发达的前额叶皮层，而前额叶皮层是许多灵长类动物独特特征的所在，例如决策、保持集中注意力和解释社会线索，这些都经常受到大脑紊乱的影响。

CRISPR基因编辑技术的最新发展为猕猴基因变异的研究提供了一种方法，而猕猴的基因变异在以前是很难做到的。CRISPR由一种叫做Cas9的DNA切割酶和一个短RNA序列组成，该序列将酶引导到基因组的特定区域。它可以用来破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

在中国，灵长类动物的繁殖技术比美国先进得多，研究小组的成员将CRISPR成分注入受精的猕猴卵中，产生携带Shank3基因突变的胚胎。

麻省理工学院（MIT）的研究人员对大量数据进行了分析，发现Shank3基因突变的猕猴表现出与突变基因人类相似的行为模式。他们往往在夜间频繁醒来，并表现出重复的行为。与其他猕猴相比，它们也较少参与社交活动。

磁共振成像（MRI）扫描也显示了与自闭症谱系障碍患者相似的模式。纹状体和丘脑的神经元功能连接减弱，丘脑传递感觉和运动信号，也参与睡眠调节。同时，包括感觉皮层在内的其他区域的连接性也得到加强。

药物开发

研究人员希望在明年内开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标记物，如核磁共振扫描中所看到的独特的功能性脑连接性模式，这将有助于他们评估药物治疗是否有效果。

类似的方法也可用于研究由特征明确的基因突变引起的其他类型的神经系统疾病，如Rett综合征和脆性X综合征。脆弱的X是世界上最常见的遗传性智力残疾，影响了大约1/4000的男性和1/8000的女性。Rett综合征更为罕见，几乎只影响女孩，造成语言和运动技能的严重损伤，还可能导致癫痫和呼吸问题。

“考虑到老鼠模型的局限性，病人真的需要这种进步来给他们带来希望，”冯说我们不知道这是否能成功开发治疗方法，但我们将在未来几年内看到，这将如何帮助我们将一些实验室发现转化为临床。”

引用

Massachusetts Institute of Technology. "Using gene editing, neuroscientists develop a new model for autism." ScienceDaily. ScienceDaily, 12 June 2019. www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190612141431.htm.