Nature子刊：揭示新冠病毒膜融合蛋白结构，并开发新冠病毒感染抑制剂 | COVID-19一周精选【3.28-4.3】

截至4月3日12时，CNGBdb病毒数据库（VirusDIP）：

总数据量：GISAID EpiCoV™ 3449条，CNGBdb新冠病毒数据库454 条；
 上周新增（3.28~4.3）：GISAID EpiCoV™ 1578条，CNGBdb新冠病毒数据库250条；
CNGBdb自主发布：24条

CNGBdb为您精选，COVID-19一周研究速览

标题：一种高效的泛冠状病毒融合抑制剂对SARS-CoV-2(之前为2019-nCoV)感染的抑制作用，该抑制剂靶向其具有高介导膜融合能力的S蛋白
期刊：Cell Research
DOI：https://doi.org/10.1038/s41422-020-0305-x
摘要：近日，由SARS-CoV-2感染引起的冠状病毒病(COVID-19)对全球公共卫生构成严重威胁。为了开发特异性的抗冠状病毒治疗和预防药物，必须首先明确病毒感染的分子机制。因此，我们建立了一个SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合实验，发现与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2具有更好的质膜融合能力。我们揭示了SARS-CoV-2 S蛋白S2亚基中HR1和HR2结构域的六螺旋束(6-HB)核心的x射线晶体结构，发现HR1结构域的几个突变氨基酸残基可能与HR2结构域的增强相互作用有关。我们之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1，它针对HR1区域，可以抑制被测试的多种人类冠状病毒感染，包括SARS-CoV和MERS-CoV。在这里，我们利用EK1开发了一系列的脂肽，发现EK1C4是抑制SARS-CoV-2蛋白介导的膜融合和病毒感染最有效的融合抑制剂，IC50s分别为1.3 nM和15.8 nM，分别是原EK1肽的241倍和149倍。EK1C4还对膜融合和其他经检测的人类冠状病毒 (包括SARS-CoV和MERS-CoV)以及SARSr-CoVs的感染具有高度的抑制作用，并能有效地抑制包括SARS-CoV-2在内的5个经检测的人类冠状病毒的复制。在HCoV-OC43感染小鼠之前或之后鼻腔内应用EK1C4可保护小鼠不受感染，提示EK1C4可用于预防和治疗当前流行的SARS-CoV-2和其他新出现的SARSr-CoVs感染。

标题：临床级可溶性人ACE2对SARS-CoV-2感染的抑制作用
期刊：Cell 
DOI：10.1016/j.cell.2020.04.004
摘要：先前的研究已证明血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV的关键受体，ACE2保护肺免受损伤，为SARS-CoV感染导致严重肺衰竭和死亡提供了分子解释。ACE2现在也被确认为SARS-CoV-2感染的关键受体，有人提出抑制这种相互作用可能用于治疗COVID19患者。然而，目前尚不清楚重组人可溶性ACE2（hrsACE2）是否能抑制SARS-CoV-2。在这里，我们发现临床级hrsACE2使SARS-CoV-2感染能力降低了1000-5000倍。使用鼠类rsACE2做同样的实验则没有效果，无法抑制SARS-CoV-2感染。我们还发现SARS-CoV-2可直接感染工程化的人血管器官和人肾脏器官，hrsACE2可抑制其感染。这些数据表明hrsACE2能显著阻断SARS-CoV-2的早期阶段感染。
*特别说明：这篇文章虽然已经得到了同行评议，并已被《Cell》接收，但还没有完成最终的校对工作，文中可能存在一些细节上的错误。为了让研究结果尽早公布，已在线发布此文：https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf。

标题：COVID-19住院患者的病毒学评估
期刊：Nature
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x
摘要：COVID-19是2019年底出现的一种急性呼吸道感染疾病。中国最初暴发的严重病例占13.8%，严重病程占6.1%。这种严重的表现与一种主要在肺中表达的病毒受体有关。通过引起严重症状的早期发作，这种同一受体的倾向性被认为决定SARS的致病性，但同时也是疾病的有效控制靶点。然而，有报道称有轻微上呼吸道症状的COVID-19患者有可能在潜伏期或症状轻的情况下传播。因此，迫切需要关于身体部位特异性病毒复制、免疫和传染性的信息。本文对9例患者进行了详细的病毒学分析，为病毒在上呼吸道组织中的主动复制提供了证据。在症状出现的第一周，咽部病毒的脱落率非常高。尽管病毒RNA浓度很高，但感染性病毒很容易从咽喉和肺部样本中分离出来，而不是从粪便样本中分离出来。血液和尿液都没有产生病毒。喉部样本中的病毒复制RNA中间产物证实了喉部的活性复制。在同一病人的喉咙和肺样本中检测到序列不同的病毒群，证明是独立复制的。从痰中脱落的病毒RNA持续到症状结束。50%的患者在7天后（总共14天）出现血清转化，但随后病毒载量并未迅速下降。COVID-19可表现为轻度上呼吸道疾病。病毒在上呼吸道的活跃复制为COVID-19的诊疗策略提供了有效参考。

标题：COVID-19动态免疫反应形成进展
期刊：Cell Host & Microbe
DOI：10.1016/j.chom.2020.03.021
摘要：SARS-CoV-2感染的炎症反应被认为是COVID-19发病机制的基础。我们对3例COVID-19患者进行了每日的转录组分析，发现COVID-19患者的早期免疫反应是高度动态的。每天对患者进行SARS-CoV-2咽拭子检测，病毒在所有3名患者中持续3-4周。全血细胞因子分析显示细胞因子在单个重症患者中表达增加。然而，除IL1通路外，大多数炎症基因表达在呼吸功能下降后达到高峰。对CD4和CD8表达的平行分析表明，促炎反应可能与T细胞活化相互交织，可能加重病情或延长感染。总之，这些发现提示IL1和相关促炎通路可能提示预后，并可作为COVID-19的治疗靶点。这项工作也可能指导未来的研究，阐明COVID-19的发病机制，并开发宿主导向的治疗方法。
*特别说明：这篇文章虽然已经得到了同行评议，并已被《Cell Host & Microbe》接收，但还没有完成最终的校对工作，文中可能存在一些细节上的错误。为了让研究结果尽早公布，已在线发布此文：https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/journals/research/cell-host-microbe/chom_2283_s5.pdf。

标题：与ACE2受体结合的SARS-CoV-2 S蛋白受体结合域的结构 期刊：Nature
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5
摘要：为了在分子水平上更好地理解感染的初始步骤，我们以2.45埃的分辨率确定了与细胞受体ACE2结合的SARS-CoV-2 S蛋白受体结合域 (RBD)的晶体结构。SARS-CoV-2 RBD的整体ACE2结合模式与以ACE2为细胞受体的SARS-CoV RBD几乎相同。结构分析在SARS-CoV-2 RBD中发现了对ACE2结合至关重要的残基，其中大部分要么高度保守，要么与SARS-CoV RBD中的残基具有类似的侧链性质。尽管SARS- CoV-2和SARS/SARS相关的冠状病毒没有聚类，但这种结构和序列上的相似性有力地证明了SARS-CoV-2和SARS-CoV RBDs之间的趋同进化是为了更好地与ACE2结合。以RBD为靶点的两种SARS-CoV抗体的表位也通过SARS-CoV-2 RBD进行了分析，为今后交叉反应性抗体的鉴定提供了思路。

预印本

预印本网站：bioRxiv
标题：在蝙蝠细胞中进行的全基因组正交筛选表明MTHFD1是广泛抗病毒治疗的靶点
主要结论：我们发现MTHFD1对蝙蝠细胞和人类细胞的病毒复制具有普遍依赖性。MTHFD1抑制剂carolacton可有效阻断包括SARS-CoV-2在内的几种RNA病毒的复制。 DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.29.014209

预印本网站：bioRxiv
标题：SARS-CoV-2的核衣壳蛋白消除了人诱导多能干细胞的多能性
主要结论：我们的数据表明，nCoVN破坏了iPSC的多能性并将其转化为成纤维细胞，这为SARS-CoV-2的致病机制提供了新的见解。
DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.26.010694

预印本网站：medRxiv
标题：出院COVID-19患者的临床特征及RNA重复检测结果
主要结论：我们的研究结果表明，年轻、轻度的COVID-19患者出院后更容易复阳，再次入院时无明显的临床症状和病情进展。需要更灵敏的RNA检测方法来监测这些患者的随访情况。我们的发现为COVID-19患者在恢复期的有效管理提供了经验信息和证据。
DOI:  https://doi.org/10.1101/2020.03.26.20044222

参考文献：
[1] Xia, S., Liu, M., Wang, C. et al. Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion. Cell Res (2020).
[2] https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf. [3] Wölfel, R., Corman, V.M., Guggemos, W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020). 
[4] https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/journals/research/cell-host-microbe/chom_2283_s5.pdf.[5] Lan, J., Ge, J., Yu, J. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature (2020). 
[5] Danielle E Anderson, et al.Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy.bioRxiv. 30 March, 2020.
[6] Zebin Lin, et al.The Nucleocapsid Protein of SARS-CoV-2 Abolished Pluripotency in Human Induced Pluripotent Stem Cells. bioRxiv.29 March, 2020.16.
[7] Jianghong An, et al.Clinical characteristics of the recovered COVID-19 patients with re-detectable positive RNA test.medRxiv. 30 March, 2020.
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