流感病毒如何实现免疫逃避？ | NS1蛋白新研究

近日，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员在《Journal of Biological Chemistry》杂志发表了其最新研究成果：甲型流感病毒（IAV）非结构蛋白NS1与宿主视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）2CARDs结构域特异性直接作用的生物学效应——这种直接结合消除了激活细胞天然免疫的警报。这是IAV对抗宿主细胞抗病毒反应的新机制。

流感至今仍是我们无法预测的威胁

IAV是一项严重的公共卫生问题。1918 年至今，人类历史上至少经历了 5 次流感大流行，例如1918年的西班牙大流感（4000万~5000万人死亡）、1957年的亚洲流感（200万人死亡）和1968年的香港流感（100万人死亡）等。

IAV适应不同宿主并进行遗传重组的能力确保了其不断产生具有未知致病性、传播力和大范围流行潜力的独特菌株。目前，我们对具有大规模流行潜力病毒株出现的驱动因素认识还不完全。

NS1：流感病毒免疫逃避最重要的蛋白

IAV感染人体会诱发宿主的天然免疫应答，通过Toll样受体和RIG-I样受体等模式识别受体介导的信号通路，诱导I型干扰素（IFN）和其他细胞因子产生，发挥抗病毒作用。

IAV在与宿主的共同进化过程中，发展出多种免疫逃避机制。NS1是流感病毒免疫逃避最重要的蛋白，可通过结合病毒dsRNA、靶向RIG-I及E3泛素连接酶TRIM25等方式抑制宿主发挥抗病毒作用。

TRIM25对RIG-I 2CARDs的泛素化是激活RIG-I信号通路的关键步骤。已知研究证明病毒感染期间，通过NS1与TRIM25的直接作用是NS1拮抗RIG-I 2CARDs泛素化的关键机制。

NS1蛋白致病机制新发现

2015年研究团队首次证明1918年西班牙流感病毒株的NS1蛋白与RIG-I 2CARDs有直接的相互作用，而NS1蛋白RNA结合结构域（RBD）中的一个自然突变R21Q（位于21位的氨基酸从精氨酸转变为谷氨酰胺）会消除这种直接作用。

本次研究中，研究人员使用反向遗传学技术产生野生型（rPR8WT）和突变型（rPR8R21Q）IAV，检测R21Q突变对病毒生命周期各方面的影响，结果表明：当rPR8WT拮抗RIG-I信号引起天然免疫应答时，rPR8R21Q则促进了RIG-I信号通路的激活，NS1R21Q在阻断RIG-I 2CARDs泛素化方面的效率较低，导致RIG-I信号通路被更强的激活，并导致IRF3磷酸化和I型IFN的增加；R21Q对NS1 RBD结构、复制动力学和NS1细胞内定位、TRIM25结合、RNA结合等方面均无影响。

为什么在感染过程中，自然突变R21Q会导致抗病毒反应的增加？对流感数据库中多个NS1序列的比较研究表明，精氨酸是21位的主导氨基酸，其他氨基酸比例很小，第21位的不同氨基酸可能与物种特异性适应有关。

此项研究是首个在NS1 RBD中识别自然突变基因多态性的研究，证实了特异的NS1多态性在影响其对抗宿主细胞免疫反应（如激活RIG-I通路）中的重要作用，为进一步研究NS1的结构和分子机制奠定了坚实的基础。了解在应对宿主抗病毒反应方面的病毒株特异性差异，有助于我们更好的预测IAV的流行潜力，并帮助开发疫苗和抗病毒药物。

参考文献
[1] Jureka A S, Kleinpeter A B, Tipper J L, et al. The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I[J]. Journal of Biological Chemistry, 2020, 295(4): 1153-1164.
[2] 钱伟. A型流感病毒NS1蛋白效应结构域介导的天然免疫逃避机制研究[D].
引用
University of Alabama at Birmingham. "New pathogenic mechanism for influenza NS1 protein found: Influenza NS1 can bind with the cell's RIG-I protein, blocking the innate immune response." ScienceDaily. ScienceDaily, 14 February 2020. .
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