Nature子刊 | 细胞焦亡在炎症和癌症中的作用

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由gasdermin介导的程序性细胞死亡形式，表现为细胞持续扩张直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，从而激活强烈的炎症和免疫反应。由于其广泛参与疾病的发生与发展，对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为临床防治提供新思路。

近日，《Cellular & Molecular Immunology》发表了一篇综述文章，全面介绍细胞焦亡机制的最新进展、新发现的影响因素以及在炎症引起的疾病治疗中的应用，并进一步总结了细胞焦亡在几种癌症中的抗肿瘤作用及其在炎症和癌症治疗中的潜在应用。 

插一句题外：有和小编同款分不清各种细胞程序性死亡的朋友么？可先通过下表了解异同：

细胞焦亡机制的新进展

典型和非典型炎症小体的基本机制

经典理论认为，细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族蛋白引起各种生理反应。炎症小体是由基本成分组成的多聚体复合物，它们保护宿主细胞免受内源性危险信号和一些病原体的攻击。在小鼠或人类中，炎症小体触发细胞焦亡的途径传统上分为通过 caspase-1激活的经典途径或通过caspase-11或caspase-4/5 激活的非经典途径。

最近的研究发现，一些上游信号源可以激活参与炎性小体形成的不同受体。进一步的研究已确定这些来源的结构为大型四级结构多蛋白复合物。迄今为止确定的炎症小体包括NLR家族成员(核苷酸结合和寡聚结构域(Nod)和富含亮氨酸重复序列的蛋白(NLR))， PYHIN家族成员(Pyrin结构域和含HIN结构域)和AIM2(在黑色素瘤2中缺失)。

不同的炎症小体对多种刺激作出反应：内源性危险信号，例如成孔毒素、晶体结构和细胞外 ATP或RNA，可以触发NLRP3炎性小体的激活，从而降低细胞内K+浓度，促进溶酶体中细胞裂解物的释放，并诱导线粒体损伤；一些病原体（如金黄色葡萄球菌）和其他因素（如紫外线辐射）也被认为会激活NLRP3炎性小体；NLRP1主要由生理相关因素激活；NLRC4 的表达通常由细菌鞭毛蛋白或PrgJ诱导；PYRIN炎性小体被致病毒素激活，例如细胞毒性TcdB等。

直到最近，由于Caspase-11在细胞焦亡过程中作用的研究（过去它在很大程度上被忽略了），对caspase-1是负责炎症小体依赖性细胞焦亡的唯一caspase蛋白这一观点提出了挑战。最近的研究证实了源自革兰氏阴性菌的 LPS在caspase-4/5/11依赖性细胞焦亡中被跨膜TLR4感知的关键作用，并且细胞内LPS可以直接结合caspase-4/5/11导致细胞焦亡。

焦亡途径中主要成分的新机制

细胞焦亡是体内极其复杂的过程，因此细胞焦亡过程中有许多正向或负向调节机制控制着重要的成分。最近，关于细胞焦亡调控机制的许多谜团已被阐明。

对NLRP3的新调控

由于它涉及多种病原体，包括细菌、病毒和真菌，NLRP3炎症小体引起了研究人员的广泛关注。最近的研究揭示了许多与NLRP3途径相关的确切机制，这些机制可以被许多因素激活或抑制。NLRP3受体蛋白包含三个结构域：PYD、NACHT和LRR。在NLRP3炎症小体组装时，NLRP3的PYD与ASC的PYD相互作用以形成同型PYD-PYD相互作用，而ASC中的CARD结构可以招募并与caspase-1的CARD结构域结合以产生类似的CARD-CARD 相互作用。ASC在这里充当连接受体蛋白和效应蛋白的桥梁。GSDMD是炎性半胱天冬酶的重要细胞焦亡底物，是细胞焦亡的关键执行者。成熟的caspase-1切割GSDMD产生大约31-kDa N 末端片段，这些片段启动细胞焦亡并诱导成熟炎性细胞因子的分泌。

通常认为PINK1-PARK2通路在帕金森病的发病机制中起作用，PINK1-PARK2通路可以通过上调多巴胺来缓解炎症，从而下调HIF1α的激活。在小鼠神经免疫模型中，HIF1α可以激活 NLRP3炎性小体并将丰富的HMGB1（一种 LPS 的分子转运蛋白）释放到细胞质中。EIF2AK2是参与ISR的四种哺乳动物激酶之一，在病毒感染期间由dsRNA触发其典型激活。丙酮酸激酶 (PKM2) 的 M2 异构体是一种糖酵解调节剂，可选择性地触发EIF2AK2磷酸化以促进巨噬细胞中NLRP3炎性小体的活化，这可能是治疗败血症的靶点。药理学PKM2抑制剂紫草素和EIF2AK2抑制剂C16均有效抑制 EIF2AK2磷酸化水平，使脓毒症小鼠巨噬细胞中的caspase-1酶活性受到一定程度的抑制，最终在小鼠实验中提高了脓毒症患者的存活率。负责细胞纺锤体形成和中心体分离的激酶 NEK7是一种开关调节蛋白，可与NLRP3蛋白结合并调节NLRP3炎性小体的激活。对该机制的研究发现，Spata2和CYLFD基因均在炎症小体复合物的调控中发挥重要作用；这些基因通过去除与激酶PLK4在K63位点的中心体相连的泛素化来促进PLK4和NEK7的结合，从而导致 NEK7在Ser204位点的磷酸化。DDX3X是一种酶，当它发生突变时与各种癌症的发展有关，包括肝癌、肺癌和胰腺癌。DX3X可以与全长NLRP3的NACHT结构域结合，从而影响细胞是存活还是通过细胞焦亡而被杀死。一项研究表明，亚砷酸钠诱导的应激颗粒的形成特异性地抑制了 NLRP3炎性小体的活化。在LPS刺激后，作者使用亲和纯化质谱鉴定了DDX3X和NLRP3之间的任何物理相互作用，并检查了NLRP3炎症小体包装的调节机制，这可能是设计靶向治疗的一个候选。CARD8可以触发细胞焦亡以清除受感染的细胞，作为HIV蛋白酶的传感器，这可能是消除HIV感染的有效策略。

对gasdermin D的新调控

Gasdermin D是一种经过充分研究的细胞焦亡的关键效应物，其调节机制主要集中在影响其早期裂解的上游因素，其中包括发挥促炎或抗炎作用的多效性焦亡相关复合物。然而，关于影响GSDMD裂解后细胞膜孔形成的因素的研究很少。mTORC1-Ragulator-Rag通路在膜孔形成中发挥重要作用，其中它促进ROS的产生，从而调节GSDMD的寡聚化和孔的形成。据报道，转运所需的细胞内ESCRT系统可在细胞焦亡下游过程中恢复膜孔，而不影响 GSDMD的活化，从而减轻细胞焦亡并抑制 IL-1β 的释放，钙内流促进IL-1β 的释放，防止细胞死亡。此外，GPX4可以抑制PLCG1，从而阻止GSDMD-NT的产生，这可以通过维生素 E 的抗氧化活性来提高，从而提高脓毒症的存活率。此外，中性粒细胞中GSDMD的裂解不依赖于半胱天冬酶蛋白，而是依赖ELANE，它是一种组织特异性蛋白质复合物。由ELANE介导的GSDMD切割产生活性GSDMD-eNT，其诱导细胞焦亡的效率与GSDMD-NT一样有效，与后者相比，只有其切割位点位于上游。此外，由NF-κB促进的IRF7可以与GSDMD-NT物理相互作用形成复合物，然后促进脂肪细胞焦亡。

其他gasdermin作用的新发现

Gasdermins是一个保守的蛋白质家族，包含 gasdermin A、B、C、D、E 和DFNB59，其中大部分最近已被证实对孔隙形成起作用。除GSDMD之外，最近还有许多关于其他 gasdermin家族的焦亡机制的研究。例如，最近的一项研究表明，gasdermin可以通过丝氨酸蛋白酶颗粒酶 A（一种由细胞毒性淋巴细胞产生的丝氨酸蛋白酶）的水解，在非Asp位点发挥冲压功能。Granzyme A可通过穿孔素进入靶细胞，水解GSDMB的Lys229/Lys244位点引发细胞焦亡。GSDMB也可作为抗菌溶细胞素，由NK细胞激活，通过粒酶 A 在志贺氏菌感染的细胞中，它可以自切割N端以穿孔细菌膜。粒酶B可以诱导成熟的caspase-3切割 GSDME，并且可以通过在Asp270处直接切割 GSDME同时诱导独立于caspase的细胞焦亡，这将非炎症性细胞凋亡转化为表达GSDME的细胞中的细胞焦亡。最近的研究集中在肿瘤细胞焦亡的调控机制上，发现肿瘤细胞的焦亡途径与巨噬细胞焦亡完全不同，如发现nPD-L1-GSDMC-caspase-8通路介导细胞焦亡导致至肿瘤死亡。与GSDM的其他蛋白质家族不同，激活GSDMA的蛋白酶直到最近才被发现，其在宿主免疫中的生理和病理作用已被揭示。

对影响焦亡的各种因素的新见解

细菌通过影响免疫反应来操纵焦亡

福氏志贺菌可通过分泌OspC3效应蛋白(OspC家族成员之一)抑制caspase-4/11的功能，该蛋白介导一种新的翻译后修饰（称为精氨酸ADP-riboxanation）。OspC3修饰caspase-4/11的 Arg314/Arg310以防止其活化和GSDMD的裂解，从而抑制LPS诱导的细胞焦亡，逃避宿主对细胞内革兰氏阴性菌的免疫机制。这一过程与已知的直接或间接细菌炎症小体调控策略相比具有独特性，可构成蛋白质翻译后修饰领域的新研究方向。

与志贺氏菌不同，大多数病原体在进入宿主细胞后会诱导细胞焦亡。例如，耶尔森氏菌分泌的毒力蛋白YopJ通过抑制TAK1激活RIPK1-caspase-8通路，进一步裂解GSDMD并引起细胞焦亡；一种名为EST12的结核病蛋白能够诱导巨噬细胞焦亡；Brd4是表观遗传学领域的一种重要转录激活因子，可调节沙门氏菌感染下巨噬细胞中的NAIP-NLRC4炎性小体激活。Brd4和巨噬细胞谱系决定转录因子PU.1和 IRF8共定位在NARP蛋白启动子上以促进其转录，诱导caspase-1的成熟和GSDMD及pro-IL-1β的切割，最终导致感染介导的炎症反应和细胞焦亡。

病毒感染引发或避免焦亡

据报道，HIV在感染时对细胞焦亡具有有害作用。CARD-8炎性小体是人体免疫细胞中的一种天然警报系统，是病毒复制和传播所需的一种特定蛋白质，它可以识别活性HIV蛋白酶，该蛋白酶切割CARD8的N端以激活caspase-1和 GSDMD，引发细胞焦亡感染的细胞。不幸的是，HIV可以长时间存在于细胞中而不会触发这种警报，并且当HIV蛋白酶不活跃时，CARD8 炎性体无法检测到它。揭开CARD8炎症小体的作用机制，可为研究激活HIV蛋白酶治疗HIV的新药提供指导。

SARS-CoV-2刺突蛋白与位于细胞表面的ACE2受体结合，不仅介导病毒的侵袭，还会使相邻细胞相互融合产生合胞体。Caspase-9可以在合胞体中被激活，进而激活caspase-3/7 以切割GSDME，释放N端结构域以打孔。除S 蛋白外，SARS-CoV-2的N蛋白还可以裂解 ComC形成两个片段，即C3a和C5a过敏毒素，两者都与C5b/C9膜攻击复合物 (MAC)协同作用，直接激活NLRP3炎症小体。当SARS-CoV-2进入气道时，P2RX7受体由细胞外ATP 的释放介导，这可通过未知机制导致巨噬细胞中的NLRP3激活。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活导致血管紧张素 II 增加，它与AT1受体结合激活受SARS-CoV-2感染的肾、肺、心肌细胞和造血细胞中的NLRP3 炎性小体，所有这些驱动下游caspase-1的成熟、IL-18 和 IL-1β 的分泌以及随后的细胞焦亡。

H7N9病毒利用有效复制并将ssRNA 注入小鼠肺泡上皮细胞，激活gasdermin E介导的细胞焦亡。

化学因素促进或抑制焦亡

细胞命运与细胞内的代谢稳态密切相关。最近，人们发现生物体内有许多化学因素会影响细胞焦亡。 例如，α-酮戊二酸（α-KG）可穿透细胞膜，有效诱导肿瘤细胞焦亡，对细胞具有潜在的抗肿瘤作用。 

铁是产生ROS的酶的关键成分。铁诱导的 ROS或药物的产生会诱导黑色素瘤细胞中 ROS的增加，导致Tom20中的Cys13和Cys21 氧化，它们在其中寡聚化和积累。铁离子和寡聚化的Tom20引发Bax从细胞质转移到线粒体形成Bax孔，导致caspase-3/9裂解，释放细胞色素c，抑制肿瘤生长和转移。除了细胞焦亡之外，铁还可以引发几种类型的细胞死亡，例如铁死亡、铁诱导的坏死性凋亡和细胞凋亡，所有这些都是细胞中复杂信号通路的结果。

在细胞焦亡的非典型机制中，来自革兰氏阴性菌的LPS直接激活caspase-11以触发GSDMD 的裂解，最终导致细胞焦亡。然而，富马酸二甲酯 (DMF)的琥珀酸化可以使GSDMD失活并阻断细胞焦亡。DMF递送可以通过靶向 GSDMD以及减轻家族性地中海热和实验性自身免疫性脑炎来保护小鼠免受脂多糖休克，从而支持其作为治疗此类疾病的治疗药物的潜力。galectin-1分泌也是caspase-11-gasdermin D通路信号传导的结果，在脓毒症过程中释放到循环系统中，表明galectin-1可以促进和增强LPS诱导的脓毒症模型中的炎症水平。galectin-1可能是设计用于抑制脓毒症期间细胞因子风暴药物的候选，并且可能用作识别危重患者的标志物。

GSDMD-NT发挥功能的先决条件是钙离子的流入，这对GSDMD-NT的膜定位至关重要。然而，镁离子可以作为生理Ca2+拮抗剂，通过引起细胞内和细胞外环境的浓度变化来触发干扰的Ca2+信号传导。此外，Mg2+通过抑制关键的 ATP门控钙通道P2X7来阻断Ca2+的流入，Cu2+、Zn2+和Ni2+也是如此，同时抑制 GSDMD-NT寡聚化和与细胞膜结合的过程

非编码RNA与细胞焦亡的调节有关

非编码RNA也与细胞焦亡关系密切。例如，最近的研究发现，过表达miR-148a可以通过抑制炎症小体来预防细胞焦亡，从而改善酒精性肝损伤的症状。另一个例子，microRNA-9可以通过与蛋白质ELAVL1相互作用来抑制人心肌细胞中caspase-1和IL-1β的激活。类似地，长链非编码RNA MALAT1通过抑制miR-23c的水平参与糖尿病肾病肾小管上皮细胞的焦亡，miR-23c的下调促进相同靶基因ELAVL1的表达。此外，由缺氧诱导因子HIF-2α转录激活的 lncRNA Neat1可以直接参与炎症小体的组装和激活。

细胞焦亡在癌症中的作用及其在癌症治疗中的潜在应用

癌症中的焦亡和抗肿瘤免疫

大量研究表明，细胞焦亡与许多癌症的发生和转移密切相关。长期暴露于炎症环境会增加细胞和组织中癌症形成的风险。具体而言，细胞焦亡诱导的细胞因子释放，如IL-1和IL-18，可以促进肿瘤浸润，从而增加肿瘤发生和转移的可能性。细胞焦亡对于癌症来说是一把双刃剑，因为它可以促进或抑制肿瘤发生。促癌作用已被广泛研究，但细胞焦亡与抗癌免疫之间的关系尚不完全清楚。目前，我们知道几乎所有类型的癌症都会发生细胞焦亡。因此，深入研究细胞焦亡与癌症之间的关系将拓宽我们对癌症的理解，并为癌症预防和治疗的创新提供信息。

肺癌

PPVI是一种从Trillium tschonoskii Maxim中分离得到的皂苷，它通过ROS/NF-κB/NLRP3/GSDMD信号通路抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的增殖，具有显著的抗肿瘤作用，鉴于NSCLC化疗的敏感性较低，这一机制表明PPVI可能成为未来NSCLC治疗药物的新型靶点。除了触发非经典炎性体通路，导致先天免疫细胞焦亡外，LPS还可以直接导致部分肿瘤消退；然而，LPS对肿瘤细胞的影响机制尚不清楚，这限制了它的应用。最近的研究发现，一种主要分泌在肺气道中的称为SCGB3A2的蛋白质可以与 LPS 结合，由此产生的SCGB3A2-LPS复合物可以与细胞表面蛋白syndecan1结合，从而使LPS进入Lewis 肺癌 (LLC) 细胞经历细胞焦亡，抑制肿瘤增殖和生长。

胃癌

5-氟尿嘧啶可诱导胃癌细胞发生caspase-3/GSDME依赖性细胞焦亡，这可能有助于阐明胃癌化疗治疗的机制。与正常细胞相比，GSDMD在胃癌细胞中的表达水平非常低。研究表明，GSDMD的表达减少调节细胞周期相关蛋白的表达，加速细胞周期S/G2期的转变，可能是通过激活STAT3和ERK1/2信号通路，从而促进肿瘤细胞生长。除GSDMD外，GSDMA在胃癌细胞中也下调，但GSDMB在大部分癌前样本中高表达，这可能与肿瘤侵袭有关，两种GSDM都是抗肿瘤药物靶点的候选。

乳腺癌

目前，许多化疗药物通过诱导细胞焦亡发挥抗肿瘤作用。例如，顺铂 (DDP) 似乎通过在三阴性乳腺癌中诱导NLRP3/caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡途径，在体外和体内提高完全病理缓解率并抑制肿瘤生长和转移。仅在1% 的临床乳腺癌患者中检测到称为RIG-I的先天病毒核苷酸传感器的缺失、突变或下调，这表明 RIG-I激动剂广泛适用于激活先天免疫治疗具有高缓解率的乳腺癌。RIG-I 激动剂触发RIG-I表达和线粒体定位的上调，从而激活促炎转录因子STAT1和NF-κB的表达，进而诱导乳腺癌细胞焦亡。此外，RIG-I激动剂可以增加淋巴细胞募集趋化因子和I型IFN的水平，从而增加肿瘤淋巴细胞的数量，同时减少肿瘤的生长和转移。这些发现对于了解RIG-I激动剂如何诱导肿瘤细胞死亡和调节体内肿瘤微环境具有重要意义。

肝细胞癌

索拉非尼是一种激酶抑制剂，可降低HCC肿瘤细胞的MHC-I表达，据报道通过诱导巨噬细胞焦亡发挥抗肿瘤作用。除了这种间接作用外，细胞焦亡直接在HCC肿瘤细胞中表现出显着的抗肿瘤特性。例如，大麻二酚 (CBD)可以在 HCC肿瘤细胞中引发ISR和线粒体应激，随后增加ATF4及其靶基因CHOP的激活，从而促进 BCL-2家族中Bax蛋白的表达, 导致caspase-3/caspase-9/GSDME依赖性细胞焦亡。同样，Miltirone也可以通过诱导细胞焦亡来对抗癌症的进展。因此，它是一种可用于靶向 GSDME治疗HCC的潜在药物。Miltirone明显增强了细胞内ROS的积累，以抑制有丝分裂原激活和细胞外信号调节激酶（MEK）的磷酸化，从而抑制细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）的活性，并引发BAX/caspase-9/caspase-3/GSDME依赖的细胞焦亡。

结直肠癌

Lobaplatin具有较强的抗肿瘤作用，且不良反应少，可促进ROS升高和JNK磷酸化，诱导HT-29和HCT116细胞中Bax/caspase-9/caspase-3介导的细胞焦亡途径。lncRNAs在CRC中的生物学功能尚未完全阐明，但最近的研究发现，它们可能是有用的癌症生物标志物，因此可能适用于未来CRC的诊断和预后判断。例如，lncRNA RP1-85F18.6可能通过增加ΔNp63的表达来抑制GSDMD的活性，从而抑制CRC细胞的焦亡，以促进CRC细胞的增殖、转移和细胞周期的破坏，最终导致癌症的进展，尽管lncRNA RP1-85F18.6与GSDMD的表达没有统计学意义上的关联。

焦亡在抗癌治疗中的应用前景

最近的研究表明，利用细胞焦亡作为抗肿瘤免疫机制的可行性和临床潜力，许多研究人员正试图将细胞焦亡与其他肿瘤治疗相结合，通过调节细胞焦亡抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭来治疗癌症。

化疗

药物治疗仍然是最常见的癌症治疗形式之一，并被证实通过引发细胞焦亡来引发肿瘤细胞死亡。Shao等人首先报道了化疗药物，包括多柔比星和拓扑替康，可以通过caspase-3裂解 GSDME来治疗肺癌，caspase-3通常在癌细胞中沉默。同样，一系列小分子靶向抑制剂也被鉴定为通过caspase-3/GSDME途径在肺癌细胞中诱导细胞焦亡，可与细胞凋亡一起使用以提高靶向抗癌疗法的疗效。随后，越来越多的化学靶向药物、试剂和天然产物被发现在各种类型的癌症中引起细胞焦亡，其中许多具有抗肿瘤作用。

CCCR/CAR-T

过去几年，CAR-T疗法在抗癌治疗中取得了令人瞩目的效果，特别是在B-ALL中，完全缓解率高达90%。CAR-T细胞可诱导原发性B型白血病细胞焦亡，迅速诱导颗粒酶B释放，激活GSDME的caspase-3裂解，最终导致细胞焦亡。此外，由CAR-T疗法触发的颗粒酶B和穿孔素浓度比现有的CD8+T细胞更有效地诱导癌细胞的焦亡。这种多方面的疗法，连同其他促进癌细胞焦亡的方法，可能是比单一疗法更有效的预防肿瘤发生的方法。最近，研究人员设计了一种新型嵌合共刺激转化受体（CCCR），它是一种NK92细胞，含有修饰的CCCR，包含PD1的胞外结构域，可快速诱导GSDME依赖性肺癌细胞焦亡，并通过逆转PD1的免疫抑制有效增强抗肿瘤活性。

免疫调节

激活宿主的免疫系统以识别和对抗体内恶性肿瘤细胞的异常转化是一种典型的癌症治疗方法。多项研究证实，由NK和CTL细胞激活的颗粒酶可引发肿瘤细胞焦亡。具体而言，在缺乏内源性GSDM表达的HEK-293T细胞中过量表达GSDMB，当与人NK细胞共培养时，可引发293T细胞的焦亡，而且这种反应似乎与caspase无关。此外，穿孔素、IFN-γ和一些由免疫刺激介导的细胞因子可通过诱导细胞焦亡来杀死肿瘤细胞。

通过NP-GSDM传递的生物正交化学系统

生物正交化学系统是研究细胞死亡过程的有效手段，已被用于研究动物模型中细胞焦亡对肿瘤免疫的影响。研究人员已经建立了一个由癌症成像探针、苯丙氨酸三氟硼酸盐 (PH-BF3) 和可以作为递送系统进入肿瘤细胞的纳米粒子 (NPs) 组成的生物正交化学系统。当与纳米颗粒介导的递送相结合时，PH-BF3 催化脱硅烷化并选择性地从纳米颗粒中切割靶蛋白，从而导致效应蛋白（包括活性GSDM）的受控释放，从而在体内诱导小鼠肿瘤细胞的焦亡。一项研究发现，不到15%的肿瘤细胞发生焦亡，这足以消除4T1肿瘤。这一结果表明一种可能的协同效应，可能是一种有前途的抗肿瘤免疫治疗机制。

表观遗传学方法

效应蛋白GSDM在许多类型的癌症中显著下调或失活，这是开发与细胞焦亡相关的抗癌策略的主要障碍。例如，由于基因启动子高甲基化，GSDME在乳腺癌和结肠腺癌细胞中不存在。表观遗传方法可以通过使用地西他滨 (DAC) 治疗显着逆转GSDME沉默，这会导致表观遗传刺激引发肿瘤细胞的焦亡，从而与化学疗法一起赋予抗肿瘤作用。此外，ZDHHC1由于各种癌症中的DNA甲基化而经常被沉默，其恢复还可以通过诱导ROS/ER应激介导的细胞焦亡来抑制肿瘤进展。然而目前尚未发现用于这种表观遗传疗法的药物。

焦亡的潜在靶向治疗策略

抑制NLRP3焦亡的机制

NLRP3炎症小体作用于我们身体的先天免疫系统，该系统识别病原体相关和风险相关的分子模式、异常或突变，这些可能导致许多人类炎症疾病。Anakina是IL-1受体的拮抗剂，可显著降低TNF-α、proIL-1β和pro-caspase-1，以抑制细胞焦亡，从而减轻突变型NLRP3敲除小鼠的严重肝脏炎症。最近发现，Huaier mushrooms提取物可在体外和体内诱导NLRP3引发的细胞焦亡，从而在NSCLC细胞中显示出抗肿瘤作用。阿托伐他汀通过改变lncRNA NEXN-AS1或NEXN水平降低经典炎症小体通路成分NLRP3在mRNA和蛋白水平的表达，以抑制细胞焦亡，为如何逆转动脉粥样硬化提供了新的理论。此外，新型蒽醌化合物kanglexin通过减弱NLRP3炎症小体激活和随后的NLRP3介导的心肌细胞焦亡，预防心肌梗死（MI）引起的心脏损伤，并减轻心功能不全，这表明kanglexin具有缓解缺血性心脏病的潜力。除kanglexin外，还有许多其他与心血管疾病相关的药物，如glyburide derivatives, colchicine, dapansutrile, melatonin和 liraglutide。

抑制caspase-1焦亡的机制

已有研究证实石斛生物碱（DNLA）对氧-葡萄糖剥夺/再灌注损伤具有神经保护作用，其中它们可以降低caspase-1的表达，以抑制细胞焦亡相关的神经元死亡，并可以防止海马区域的脑缺血再灌注（CIR）损伤。此外，穿心莲内酯有效地阻止AIM2感知巨噬细胞中化疗药物引起的DNA损伤，从而抑制caspase-1的成熟和细胞因子的释放，缓解肺病后期因焦亡引起的肺组织损伤和进行性纤维化。小檗碱可重新激活caspase-1表达并刺激HepG2细胞焦亡，从而抑制肝细胞癌的活性、迁移和侵袭。二甲双胍治疗是一种克服放化疗耐受性的新干预策略，可上调microRNA497-PELP1信号通路，该通路负责调节caspase-1介导的食管癌细胞焦亡以杀死肿瘤。除了这些药物外，lncRNA GAS5是一种众所周知的肿瘤抑制因子，可抑制卵巢癌细胞的增殖、群落形成和细胞焦亡，类似于caspase-1介导的细胞焦亡，可用作潜在的靶向治疗。与上述药物相比，AC-YVad-CMK抑制促炎细胞因子水平，促进牙槽成骨细胞的增殖和分化，最终缓解牙周病。用HQH治疗有效抑制caspase-1依赖性细胞焦亡，以改善幼年胶原诱导性关节炎大鼠的关节炎症。

抑制caspase-3焦亡的机制

最近的研究表明，lobaplatin过促进ROS的产生和C-Jun阳性末端激酶的激活来驱动结肠癌中caspase-3-GSDME依赖性细胞焦亡，从而根除肿瘤细胞，这对临床应用具有重要意义。多柔比星是一种常见的化疗药物，可触发 caspase-3依赖性细胞焦亡，在黑色素瘤细胞系中产生抗肿瘤作用。高良姜素是一种普遍存在的源自植物的天然类黄酮，通过激活 caspase-3诱导细胞焦亡，对胶质母细胞瘤发挥独特的抗肿瘤作用，可通过抑制LC3B抑制胶质母细胞瘤细胞的自噬来进一步改善这种抗肿瘤作用。新的信息表明，顺铂和地西他滨联合治疗可以通过作用于caspase-3来改善乳腺癌和结肠癌，而顺铂对肺癌和食管鳞状细胞癌有效。肺癌作为发病率和死亡率增长最快的癌症，逐渐成为对人类健康威胁最大的癌症，但有许多药物作用于caspase-3或其他靶点，如紫杉醇、博莱霉素、拓扑替康和放线菌素-D，它们都影响细胞焦亡以治疗肺癌。

抑制gasdermin D焦亡的机制

焦亡途径中的关键效应物GSDMD作为治疗各种疾病的靶向疗法的候选引起了人们的关注。在此，作者总结了几种可以抑制GSDMD介导的细胞焦亡途径来治疗炎症相关疾病的化合物的知识。壳聚糖水凝胶可通过抑制血管内皮细胞中的GSDMD保护心肌梗死期间的骨髓间充质干细胞。MLKL抑制剂necrosulfonamide可通过抑制GSDMD-NT的寡聚化来抑制炎症小体反应以提高存活率，同时促进骨折修复中成骨细胞的增殖和分化。双硫仑是FDA批准的酒精中毒药物，但最近证实通过共价修饰GSDMD的Cys191来抑制GSDMD-NT寡聚化，也适用于脓毒症的治疗。同样，Punicalagin也可能通过干扰膜流动性来抑制GSDMD-NT寡聚化，但其在体内的作用尚不清楚。上述许多潜在的药物是通用的，因为它们可以作用于多个目标。最后，许多针对细胞焦亡的新的潜在治疗方法正在被开发，以诊断和治疗各种炎症疾病，包括癌症。

尽管近年来引人注目的研究揭示了有关炎症小体功能的许多问题，但对细胞焦亡的科学兴趣仍然很高。然而，与所有领域一样，这些最近的发展提出了重要的新问题。例如，是否还有其他机制可以调节由细胞溶质LPS诱导的新发现的非典型细胞焦亡机制。目前，关于 GSDMD孔的具体组装方式尚无一致意见。许多炎性小体的形成受到多种刺激，但在这些刺激中没有发现一些明显的均匀性。围绕细胞焦亡的复杂性，包括其在炎症和癌症中的有效激活剂和功能，以及其可能的临床应用，将继续吸引研究人员的关注，特别是随着针对细胞焦亡的药物开发和临床测试。

参考文献Wei, X., Xie, F., Zhou, X. et al. Role of pyroptosis in inflammation and cancer. Cell Mol Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-022-00905-x图片均来源于参考文献，如有侵权请联系删除。