“毒箭”击败耐抗生素细菌

“毒箭”击败耐抗生素细菌。毒药本身就是致命的——箭也是——但它们的结合比它们各部分的总和还要大。一种同时从内部和外部攻击的武器甚至可以摧毁最强的对手，从大肠杆菌到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

普林斯顿大学的一个研究小组今天在《细胞》杂志上报告说，他们发现了一种化合物，SCH-79797，它可以同时刺穿细菌壁，破坏细胞内的叶酸，同时对抗生素耐药性免疫。

“毒箭”击败耐抗生素细菌

细菌感染有两种类型——革兰氏阳性和革兰氏阴性——以发现如何区分细菌的科学家命名。关键的区别在于革兰氏阴性菌被一层外层包裹着，而这层外层对大多数抗生素都置之不理。事实上，近30年来还没有新的革兰氏阴性药物上市。

“这是第一种可以针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌而不产生耐药性的抗生素，”该论文的资深作者、普林斯顿大学埃德温·格兰特·康克林（Edwin Grant Conklin）生物学教授泽默·吉泰（Zemer Gitai）说从“为什么有用”的角度来看，这是关键所在。但作为科学家，我们最兴奋的是，我们发现了这种抗生素的作用机理——通过一个分子内的两种不同机制进行攻击——我们希望这种方法可以推广，从而在未来产生更好的抗生素和新型抗生素。”

抗生素最大的弱点是细菌很快进化来抵抗它们，但是普林斯顿大学的研究小组发现，即使经过非凡的努力，它们也无法对这种化合物产生任何抵抗力。”吉泰说：“这确实很有希望，这就是为什么我们称这种化合物的衍生物为‘不可抗拒的’。”

这是抗生素研究的圣杯：一种抗生素，对疾病有效，对抵抗力免疫，同时对人体安全（不像酒精或漂白剂，它们对人体细胞和细菌细胞都有不可抗拒的致命性）。

2019年毕业的博士詹姆斯·马丁说：“对于抗生素研究人员来说，这就像发现了将铅转化为黄金的配方，或者骑独角兽——这是每个人都想要但没有人真正相信存在的东西，”詹姆斯·马丁（James Martin）说，他毕业后大部分时间都在研究这种化合物。”我的第一个挑战是让实验室相信这是真的。”

但不可抗拒是一把双刃剑。典型的抗生素研究包括找到一种可以杀死细菌的分子，繁殖数代直到细菌进化出对它的耐药性，研究这种耐药性的确切运作方式，并利用它对分子的工作原理进行逆向工程。

但是由于SCH-79797是不可抗拒的，研究人员没有什么可以逆向工程的。

“这是一个真正的技术壮举，”吉泰说从使用方面来说，没有阻力是一个优势，但从科学方面来说却是一个挑战。”

研究小组面临着两个巨大的技术挑战：试图证明否定的东西——没有东西能抵挡SCH-79797——然后弄清楚化合物是如何起作用的。

为了证明其抗药性，马丁尝试了无数种不同的化验和方法，但没有一种方法显示出对SCH化合物的耐药性。最后，他尝试了暴力：在25天里，他“连续传播”了它，这意味着他一次又一次地将细菌暴露在药物中。由于细菌每一代大约需要20分钟的时间，细菌有数百万的机会进化出耐药性，但他们没有。为了检验他们的方法，研究小组还连续传递了其他抗生素（新生霉素、甲氧苄啶、乳酸链球菌素和庆大霉素），并迅速培育出对它们的耐药性。

在技术上证明阴性是不可能的，因此研究人员使用了诸如“无法检测到的低电阻频率”和“没有可检测到的电阻”这样的短语，但结果是SCH-79797是不可抗拒的——因此他们给它的衍生化合物起了一个名字“不可抗拒”。

他们还尝试用它来对付以抗生素耐药性著称的细菌，包括淋病奈瑟菌，它是疾病控制和预防中心公布的5大紧急威胁名单。

吉泰说：“淋病在多药耐药性方面构成了一个巨大的问题。”我们的淋病药用完了。最常见的传染病还是用传统的药物。两年前我得了链球菌性咽喉炎，我被注射了青霉素-G——1928年发现的青霉素！但对于淋病奈瑟菌来说，在大学校园里流行的标准菌株具有超强的抗药性。曾经是最后一道防线，奈瑟菌紧急用药时的碎玻璃，现在成了一线护理标准，现在真的没有碎玻璃的后援了。这就是为什么这是一个特别重要和激动人心的问题，我们可以治愈它。”

研究人员甚至从世界卫生组织的保险库中提取了一种抗药性最强的淋病奈瑟菌的样本，这种菌株对所有已知的抗生素都有耐药性，“乔证明我们的人仍然杀死了这种菌株，”吉泰说，“毒箭”击败耐抗生素细菌，“我们对此非常兴奋。”

毒箭

由于没有逆向工程的阻力，研究人员花了数年的时间试图确定这种分子是如何杀死细菌的，他们使用了大量的方法，从青霉素发现以来一直存在的经典技术到尖端技术。

马丁称之为“除了厨房水槽以外的所有东西”的方法，它最终揭示了SCH-79797在一个分子中使用两种不同的机制，就像一支涂有毒药的箭。

分子生物学副研究学者、刘易斯·西格勒综合基因组学研究所讲师本杰明·布拉顿（Benjamin Bratton）说：“箭必须锋利才能让毒药进入体内，但毒药也必须自行致死。”

箭的目标是外膜——甚至穿透了革兰氏阴性菌厚厚的盔甲——而毒液则粉碎了RNA和DNA的基本组成部分叶酸。研究人员惊奇地发现，这两种机制是协同作用的，并不仅仅是它们各自部分的总和。

布拉顿说：“如果你把这两个部分——市面上可以买到的药物可以攻击这两种途径中的任何一种——而你只是把它们扔到同一个罐子里，那就没有我们的分子那样有效，因为我们的分子把它们连在同一个身体上。”

有一个问题：最初的SCH-79797杀死人体细胞和细菌细胞的水平大致相同，这意味着作为一种药物，它有在杀死感染前杀死病人的风险。衍生的不可抗拒-16修正了这一点。它的抗细菌能力是人类细胞的近1000倍，是一种很有前途的抗生素。作为最后的确认，研究人员证明他们可以使用不可抗拒的蛋白-16治疗感染淋病的小鼠。

新希望

斯坦福大学生物工程、微生物学和免疫学教授黄朝光（KC Huang）表示，这种毒箭范式可能会彻底改变抗生素的研发，他没有参与这项研究。

“不能夸大的是，抗生素研究已经停滞了几十年，”黄说很少有一个科学领域被如此深入地研究，却又如此需要新能源。”

黄说，毒箭是两种攻击细菌的机制之间的协同作用，“可以提供确切的证据，”黄说，他在2004年至2008年期间在普林斯顿大学担任博士后研究员这种化合物本身已经很有用了，但人们也可以开始设计新的化合物，并从中得到启发。这就是为什么这项工作如此令人兴奋。”

特别是，这两种机制中的每一种都是针对细菌和哺乳动物细胞中存在的过程。叶酸对哺乳动物至关重要（这就是为什么孕妇被告知要服用叶酸），当然细菌和哺乳动物细胞都有膜。”吉泰说：“这给了我们很大的希望，因为有一类目标被人们忽视了，因为他们认为，‘哦，我不能瞄准那个目标，因为那样我也会杀死人类。’”

“这样的一项研究表明，我们可以回顾过去，重新审视我们认为在开发新抗生素方面存在的局限性。”从社会的角度来看，对未来有新的希望真是太棒了。”

引用

Princeton University. "'Poisoned arrow' defeats antibiotic-resistant bacteria: A dual-mechanism antibiotic kills Gram-negative bacteria and avoids drug resistance." ScienceDaily. ScienceDaily, 3 June 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200603132541.htm.