谷氨酰胺阻断药可减缓肿瘤生长并增强抗肿瘤反应

约翰·霍普金斯大学研究人员开发一种化合物，可以阻止谷氨酰胺代谢，从而减慢肿瘤的生长，改变肿瘤的微环境，并促进持久性和高活性抗肿瘤T细胞的产生。

设计该药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的“前药”版本，以使该药物的活性形式在肿瘤内起作用。约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心彭博·金梅尔癌症免疫疗法研究所副所长乔纳森·鲍威尔医学博士说，从理论上讲，该化合物可用于多种癌症类型。谷氨酰胺在促进巨大肿瘤生长的新陈代谢中的起着关键作用。

该研究于11月7日在线发表在《科学》杂志上，揭示了为癌细胞和效应T细胞分别提供能量的代谢通路中令人惊讶的差异，这些通路以前被认为非常相似。鲍威尔说，这些差异可以作为治疗癌症的“代谢检查点”。

谷氨酰胺阻断药可减缓肿瘤生长并增强抗肿瘤反应

谷氨酰胺代谢与癌细胞

他说：“通过靶向谷氨酰胺代谢，我们不仅能够抑制肿瘤的生长并改变肿瘤的微环境，而且还能以显著增强癌症免疫疗法的方式改变T细胞。”

鲍威尔说，尽管谷氨酰胺代谢是人体所有细胞的组成部分，但DON前药选择性地靶向肿瘤细胞，因为肿瘤细胞对谷氨酰胺是“最饥饿的”。“新陈代谢疗法中正在出现这些，对我来说，这就是为什么它是如此吸引人，是像我们这样的疗法具有选择性，因为它会优先影响需求最大的细胞。”

鲍威尔及其同事在结肠癌，淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了名为JHU083的DON前体药物。

鲍威尔说：“一开始，我们的想法是，如果我们可以针对肿瘤的新陈代谢，就可以实现两个目标：减慢肿瘤的生长和改变肿瘤的微环境。”肿瘤微环境-肿瘤附近的细胞，血管和营养物质-对免疫反应非常不利，因为它通常是酸性，低氧和营养物质耗尽的。他说：“从某种意义上说，肿瘤在自身周围产生的这种免疫屏障是肿瘤代谢的直接结果。”

谷氨酰胺阻断药可减缓肿瘤生长并增强抗肿瘤反应

研究内容

研究小组发现，在许多不同的癌症模型中，用JHU083进行治疗的小鼠，其肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，导致肿瘤生长显著减少，并提高了生存率。在许多小鼠中，仅使用JHU083进行治疗即可持久治愈。由于代谢疗法释放了天然的抗肿瘤免疫反应，因此促进了这些治疗。当研究人员给这些无癌的小鼠重新注射新肿瘤细胞时，他们发现几乎所有的小鼠都排斥了新肿瘤西部，这表明JHU083治疗产生了强大的免疫记忆力，可以识别和攻击新癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1检查点抑制剂对小鼠进行了治疗，该抑制剂是一种免疫疗法药物，可消除癌细胞对免疫细胞的限制。鲍威尔说：“起初，我们认为我们需要顺序使用两种疗法，以避免代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。” “但是，值得注意的是，事实证明，当我们同时给予它们时，联合治疗效果最好。”与单独的抗PD-1治疗相比，同时使用该药物产生的抗肿瘤作用有所改善。

鲍威尔说：“我们发现JHU083对免疫细胞有非常积极，非常直接的作用，我们必须调查原因。”

在分析和比较了被治疗的肿瘤细胞和一种称为效应T细胞的免疫细胞中的基因表达后，Powell及其同事注意到与代谢相关的基因表达的差异，这使他们能够猜测T细胞与肿瘤细胞相比如何为自己提供能量。

他们发现了一些相似之处，但是从根本上说，肿瘤细胞和效应T免疫细胞的代谢过程是完全不同的，正是研究人员通过提供谷氨酰胺阻断剂来利用这些差异。

这些差异使效应T细胞应答谷氨酰胺阻断反应，通过产生持久，高效的肿瘤浸润T细胞，这种T细胞似乎在肿瘤微环境中充满活力而不是疲不应战，鲍威尔指出：“通过阻断谷氨酰胺的代谢，我们使这些细胞更具持久性，更像是一种免疫记忆细胞。”

该小组还证明，用JHU083治疗肿瘤可增强过继细胞疗法（adoptive cellular therapy）的功效，后者是一种免疫疗法，其中收集免疫性T细胞并在实验室大量繁殖，然后再给予患者以增强对癌症的免疫应答。这些发现表明，这种新方法也可用于增强一种有前途的过继细胞疗法，称为CAR-T。在未来的研究中，鲍威尔及其同事希望研究JHU083如何与不同类型的免疫疗法结合使用，以探索某些肿瘤是否可以克服JHU083的代谢陷阱。

鲍威尔说，潜在地，发展代谢途径以避免JHU083影响的肿瘤可能会发现自己处于“死胡同”。 “通过添加额外的代谢拮抗剂，患者也有可能摆脱耐药性肿瘤。”

谷氨酰胺阻断药可减缓肿瘤生长并增强抗肿瘤反应

引用

Johns Hopkins Medicine. Glutamine-blocking drug slows tumor growth and strengthens anti-tumor response. ScienceDaily,November 8, 2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191108155450.htm