研究大肠癌药物作用机制将帮助更多患者

一些具有某些基因突变的结直肠癌患者将受益于一种名为西妥昔单抗的化学治疗药物，尽管该药物的作用机理尚不清楚。 科学家们将计算生物学与实验研究相结合，首次发现了这些患者对西妥昔单抗产生反应的机制，这将有助于医生为诊断为大肠癌的患者确定更有效，更有针对性的治疗计划。

这些发现发表在2019年9月24日的《科学信号》（Science Signaling）上，展示了融合计算和实验方法的力量以及基础科学研究如何将其转化为对患者的直接影响。

该论文的资深作者，整合生物学实验室的助理教授爱德华·斯特特斯（Edward Stites）说：“这项研究具有直接的临床意义，因为现在医生可以立即向患有这种突变的大肠癌患者开这种药。” “这项工作还强调了基于基本生物化学的数学模型的必要性，该数学模型是理解与疾病相关的生物网络行为的工具。”

研究大肠癌药物作用机制将帮助更多患者

KRAS基因突变与癌症治疗

大约40％的大肠癌患者的肿瘤细胞中存在KRAS基因突变。大多数KRAS突变体会使患者无法从西妥昔单抗中获益。具有KRAS G13D突变的患者属于例外情况，并且似乎对西妥昔单抗有反应，但是作用机理尚不明确，因此该药物并不常用于这些患者。由于可能与其他药物相互作用或无法预料的副作用，医生不愿开具未知机制的药物。

研究的第一作者，Stites实验室的博士后研究员Thomas McFall说：“我们的目标是阐明为什么具有KRAS G13D突变的肿瘤对西妥昔单抗敏感的机制。” “了解这种机制将有助于医生获得处方西妥昔单抗的保险支持，西妥昔单抗每年可以使10,000多名结直肠癌患者受益。”

研究大肠癌药物作用机制将帮助更多患者

研究内容

为了了解为什么KRAS G13D肿瘤对西妥昔单抗有反应，研究人员首先使用计算模型来模拟复杂的反应，并根据对每个过程的生化理解和先前的临床试验数据，找出健康基因和突变基因之间的生化差异。这告诉了他们在实验室测试中应该寻找的位置，以鉴定和量化解释KRAS G13D患者为何反应不同的分子机制。研究人员在三个遗传上不同的细胞系中复制了他们的发现，以证明结果的可靠性。

在没有KRAS突变的细胞中，一种称为神经纤维蛋白的已知肿瘤抑制因子可使健康的KRAS蛋白保持良好状态。但是大多数KRAS突变活动过度，无法被神经纤维蛋白控制。当存在突变的KRAS时，神经纤维蛋白试图以控制健康的KRAS为代价来控制突变的KRAS。那么，为什么KRAS G13D突变有什么不同？为什么对西妥昔单抗有反应？科学家发现，即使KRAS G13D过度活跃，它在没有神经纤维蛋白意识的情况下也是如此。因此，神经纤维蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人员证明，只要有神经纤维蛋白可抑制健康KRAS的活性，西妥昔单抗将仅能抑制肿瘤。

Stites说：“这项工作证明了计算系统生物学方法解决个性化医学问题的能力。” “医生可以对该基因进行测序，以找出患者是否患有这种KRAS G13D变异体，如果存在，医生可以自信地开出西妥昔单抗。这很重要，因为它将为许多癌症患者提供新的治疗选择。”

接下来，作者计划研究更多不与神经纤维蛋白结合的KRAS基因突变变体的机制，因为具有这些变体的患者也可能会从服用西妥昔单抗中受益。

研究大肠癌药物作用机制将帮助更多患者

引用

Salk Institute. Discovery of how colorectal cancer drug works will help more patients. ScienceDaily, September 24, 2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190924143203.htm