AJHG综述 | 2020基因组医学年度十大进展

2020年12月，美国国家人类基因组研究所 (The National Human Genome Research Institute, NHGRI) 人类基因组研究国家咨询委员会的基因组医学工作组在《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）发表2020基因组医学年度回顾，盘点了2020年度基因组医学十大进展。

• 特别说明：本次发布的十大进展是从截至2020年8月31日的12个月内公布的45项公认成就和资源中选出的，按发表日期排序。

氯吡格雷药物遗传学-基因分型可改善结果，但是否令人信服？

文献信息：
[1] Claassens, D.M.F., et al. (2019). A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N. Engl. J. Med. 381, 1621–1631.
[2] Pereira, N.L., et al. (2020). Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection versus Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes after Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 324, 761–771.

常见的CYP2C19功能丧失型变异（loss-of-function，LOF）降低抗血小板前药氯吡格雷的生物活性，但尚未研究随机分配对基因型指导治疗的影响。两项随机试验比较了基因型指导和标准抗血小板治疗在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中的疗效。两项研究都倾向于基因分型指导药物治疗，但根据预先指定的统计分析方案得出了不同的结论。

第一项是欧洲试验，将2488名受试者随机分为标准治疗组（主要是替卡格雷）或基因型指导策略（氯吡格雷用于无LOF变异的患者，标准治疗用于LOF变异携带者）。药物分配是开放性的：在基因型指导组中，61%的患者接受氯吡格雷治疗，而标准治疗组的大多数患者接受替卡格雷，尽管有7%的患者接受氯吡格雷。此项作者的结论是，基因型指导的治疗并没有增加联合终点，也确实减少了出血。

第二项TAILOR-PCI主要是美国试验，随机分为5302名患者。基因型指导组如果存在LOF等位基因，则接受替卡格雷；如果没有，则服用氯吡格雷，而标准组只接受氯吡格雷。在这项试验中，基因型指导治疗并没有导致主要复合终点显著降低。

当你对将近半个国家的孕妇进行产前DNA测序时，会发生什么？

文献信息：
van der Meij, K.R.M., et al. (2019). TRIDENT-2: National Implementation of Genome-Wide Non-Invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening Test in the Netherlands. Am. J. Hum. Genet. 105, 1091–1101.

NIPT越来越多地用于高危妊娠的临床管理，但作为所有孕妇的一线检查，其效果尚不清楚。在TRIDENT-2研究的第一年，荷兰42%（73239）的孕妇进行了NIPT。参与者可以选择只了解21、18和13三体或其他潜在的胎儿或母体染色体异常；78%的参与者选择了解其他发现。共检测到343例（0.47%）的21、18和13三体，以及另外207（0.36%）其他异常。与侵入性诊断试验相比，21和18三体的阳性预测值较高（>95%），13三体综合征的阳性预测值中等（54%），其他异常的阳性预测值变化较大（6%~64%）。这些发现证明了对于21和18三体综合征的筛查NIPT是成功的一线筛查方式。

引起长QT综合征（LQTS）的基因

文献信息：
Adler, A., et al. (2020). An International, Multicentered, Evidence-Based Reappraisal of Genes Reported to Cause Congenital Long QT Syndrome. Circulation 141, 418–428.

随着对人类基因组变异致病性的理解不断加深，要求重新评估与长QT综合征（LQTS）等疾病有关的变异。一项国际性、多中心、严格的研究重新评估了先前报道的导致LQTS的17个基因的证据水平。只有三个基因（KCNQ1、KCNH2和SCN5A）符合ClinGen标准，可作为典型LQTS的明确致病因素，而4个基因（CALM1、CALM2、CALM3和TRDN）被归类为具有非典型LQTS的强的或明确证据。另外9个基因（AKAP9、ANK2、CAV3、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、KCNJ5、SCN4B和SNTA1）超过一半的被调查基因的支持证据有限或有争议，而剩下的基因（CACNA1C）具有中等程度的因果关系证据。这些发现要求对先前报道的致病基因进行严格的重新评估，以确保有足够的因果关系证据，以支持评估和管理携带致病变异的患者和家庭时进行常规检测。

在全国范围内实施全基因组测序诊断罕见病

文献信息：
Turro, E., et al. (2020). Whole-Genome Sequencing of Patients with Rare Diseases in a National Health System. Nature 583, 96–102.

全基因组测序（WGS）正越来越多地用于鉴定与罕见疾病相关的基因组变异，但主要是在专门的中心而不是在全国范围内实施。对英国57家国家卫生服务（NHS）医院和其他国家26家医院的13037例患者（其中75%有罕见疾病或极端数量红细胞特征）的WGS结果进行了回顾。通过人类表型本体论（Human Phenotype Ontology）将表型分为罕见疾病领域。在16%的患者中，分子诊断是通过一组人工处理的基因进行的，这些基因在疾病中已经确定了因果关系，导致了一些病例的具体治疗策略。表观遗传学研究导致了在调控元件中发现致病变异。此项研究展示了WGS在整个国家卫生系统中的潜在价值，促进NHS计划增加基于WGS的罕见病诊断的可用性。

大规模研究证实基于群体的基因组筛查的有效性

文献信息：
Buchanan, A.H., et al. (2020). Clinical Outcomes of a Genomic Screening Program for Actionable Genetic Conditions. Genet. Med. 22, 1874–1882.

对疾病控制和预防中心（CDC）1级疾病（遗传性乳腺癌和卵巢癌[HBOC]、Lynch综合征和家族性高胆固醇血症[FH]）筛查的临床影响尚不清楚。这项以人群为基础的Geisinger MyCode患者参与者研究发现，在9个1级基因中，有349个存在致病/可能致病（P/LP）变异，并评估了参与者对变异公开前、公开后风险管理和临床诊断的认识。在检测前和随后的风险管理之前，对相关病史进行图表审查，公开后的平均随访时间为21.8个月。87%的受试者在进行基因筛查之前不知道自己携带了一种临床上重要的变异。86%的受试者有资格进行风险管理，其中近70%的人完成了风险管理程序。41名参与者（13%）更新了相关临床表现诊断。此项研究是第一个大规模的研究证据，证明了基于群体的基因组筛查的有效性。

以对公共卫生的潜在影响而闻名

文献信息：
Grzymski, J.J., et al. (2020). Population Genetic Screening Effificiently Identififies Carriers of Autosomal Dominant Diseases. Nat. Med. 26, 1235–1239.

在未经选择的人群中进行基因筛查对于识别携带HBOC、Lynch综合征和FH的P/LP基因变体的个体的价值尚未得到广泛的研究。The Healthy Nevada Project项目对26906例有电子病历的参与者进行了外显子组测序，并分析了这些疾病的9个风险基因的变异。大约1.3%携带P/LP变异（其中90%以前未被确认）。22%的携带者（70%在65岁前确诊）被诊断出患有与临床相关的疾病。不到20%的携带者有遗传性疾病风险或相关家族史的医疗记录。此项研究表明，对遗传性癌症和心血管疾病进行基因筛查可以识别出大量的高危携带者，这些携带者没有被标准的医疗实践所发现，他们可能会从早期的临床风险筛查中获益。

在高危儿童中预测1型糖尿病

文献信息：
Ferrat, L.A., et al. (2020). A Combined Risk Score Enhances Prediction of Type 1 Diabetes (T1D) Among Susceptible Children. Nat. Med. 26, 1247–1255.

尽管预测1型糖尿病（T1D）高危儿童的临床糖尿病发病率对于预防酮症酸中毒（在年幼患儿中尤其危险）和支持发展保护胰岛的治疗方法至关重要，但是目前的自体抗体监测项目在公共卫生领域的使用成本太高。TEDDY研究筛选了来自美国和三个欧洲国家的42.5万名儿童，并使用HLA单倍型识别了8700名高危新生儿，同时开发了一个包含遗传、临床和免疫因素的综合风险评分模型（CRS）。与单纯的自身抗体检测相比，预测10岁前T1D的三变量CRS模型显著提高了2-8岁的风险预测（ROC曲线下面积R≥0.9）。这种方法将新生儿筛查的效率提高了一倍，以确定哪些儿童可能受益于重复评估以预测即将发生的T1D，该研究还需要在其他出生队列中得到验证。

将全外显子测序应用于新生儿遗传代谢病筛查

文献信息：
Adhikari, A.N., et al. (2020). The Role of Exome Sequencing in Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism. Nat. Med. 26, 1392–1397.

与标准串联质谱（MS/MS）相比，全外显子组测序（WES）在遗传代谢病（IEM）的新生儿筛查(NBS)中的潜在作用尚未进行评估。WES在1190例经MS/MS检测出IEM的新生儿的血斑中检测到805个真阳性和385个假阳性。WES的敏感性为88.0%，特异性为98.4%（因疾病类型而异），而之前报道的MS/MS分别为99.0%和99.8%。作者提出，在相关基因中缺乏一个假定的致病变异可以减少MS/MS的假阳性，尽管有两个真阳性没有检测出致病变异。WES能在多个真阳性病例中做出更具体的诊断，因此如果能快速完成WES检测，它的结果将有助于MS/MS阳性检测的随访。WES也可能有助于将NBS紊乱的范围扩大到那些不适合MS/MS的患者。

真的是单基因吗？

文献信息：
Fahed, A.C., et al. (2020). Polygenic Background Modififies Penetrance of Monogenic Variants for Tier 1 Genomic Conditions. Nat. Commun. 11, 3635.

影响疾病风险的基因组变异通常分为大效应的单基因变异和小效应的多基因变异，但单基因和多基因风险之间的相互作用尚未被广泛研究。一项研究对来自英国生物样本库（UK BioBank）和Color Genomics实验室的80000多个携带HBOC、Lynch综合征和FH单基因风险变异的个体的数据进行分析，结果表明多基因背景显著影响到75岁时患病的风险。例如，在多基因风险百分位数上，FH变异单基因携带者与非携带者相比，冠心病的OR值在1.6到21.4之间。这项工作表明，单基因变异所带来的风险可能会因多基因背景而发生很大变化，考虑多基因背景可提高单基因变异携带者的风险估计。这种方法应该推广到其他单基因疾病和其他遗传多样性的队列。

参考文献
Manolio TA, Bult CJ, Chisholm RL, Deverka PA, Ginsburg GS, Goldrich M, Jarvik GP, Mensah GA, Relling MV, Roden DM, Rowley R, Tamburro C, Williams MS, Green ED. Genomic Medicine Year in Review: 2020. Am J Hum Genet. 2020 Dec 3;107(6):1007-1010.
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