科学家揭示罕见遗传病肌管肌病的缺陷

科学家揭示罕见遗传病肌管肌病的缺陷。人体细胞的微小偏差有时会造成严重后果。来自柏林的研究人员发现了为什么患有罕见的肌肉疾病肌管肌病的患者的细胞无法正常运行。通过发表在《自然》上的论文，人们已经清楚了如何通过某些膜脂的微小变化来调节对肌肉发育和功能至关重要的动态细胞过程。

研究背景

如果孩子出生时患有肌管肌病，这是最严重的中心核肌病形式（也称为XLCNM），则它几乎无法独立呼吸。肌肉萎缩，新生儿在母亲的怀抱中瘫软，无力喂养。患有这种罕见的肌肉疾病的婴儿可能在生命的最初几个月中无法生存。柏林莱布尼兹分子生物学研究所（FMP）的Volker Haucke小组与斯特拉斯堡生物学分子生物学细胞研究所（IGBMC）的乔塞琳·拉波特（Jocelyn Laporte）实验室合作，斯特拉斯堡生物学研究所和欧洲分子生物学实验室的卡斯滕·舒尔茨（Carsten Schultz） ）在海德堡（Heidelberg），一直在分子水平上研究这种疾病的毛病-并已经遇到了细胞中的一般组织原理。

已知信息

迄今为止，已经知道该遗传性疾病涉及基因MTM1的缺陷，其结果是肌纤维不能正常起作用。该基因编码的一种酶专门用于从某些膜脂质的头部裂解磷酸基团，称为磷酸磷酸肌醇磷酸酯（PIPs），但如何导致疾病尚不清楚。细胞使用PIP标记其隔室并调节物质的运输。沃尔克·豪克（Volker Haucke）解释说：“该单元是一个非常动态的系统，可以想象成一个人们来回移动的大都市。” “视情况而定，人们会换衣服-如果穿上大衣，在某种程度上您会假设自己的身份与穿牛仔裤和运动衫时有所不同，而且您不会被歌剧迷住以类似的方式，细胞内的隔室和运输囊泡不断地穿上不同的PIP，从而改变它们的身份。“每个PIP都由锚定在细胞室膜上的脂溶性尾巴组成，从膜突出的水溶性头。头部可在不同位置装载磷酸盐，磷酸基团被酶分离并附着在其他位置。这是瞬间发生的最小变化，但单元会清楚地读取它。因此，例如，如果磷酸基团标记了某个位置，则很明显应该将运输容器运输到细胞内部。如果磷酸盐标签不同，则它将迁移到细胞外膜，停靠在那里并将其货物卸到外面。

科学家揭示罕见遗传病肌管肌病的缺陷

这种转运在XLCNM患者中停止了，Haucke组的Katharina Ketel通过复杂的实验和细胞内的高分辨率图像可以证明这一点。这种疾病的原因是MTM1的缺陷，MTM1是一种从pip中去除磷酸基团的酶，它只能与另一种将磷酸基团附着在头部另一部位的酶协同工作。这阐明了细胞中的动态过程是如何被引导的，并说明了研究一种罕见的遗传病如何能够发现一种重要的分子机制，使我们的细胞能够正常运作。”在健康的细胞中，磷酸基团从来不会随机地从PIP中移除，因为一个细胞间隔会突然完全消失——这相当于失去记忆。“隔间将不再知道它从哪里来，应该去哪里，”沃尔克哈克解释说通过添加具有特定代码的合成PIP，我们能够改变容器的传输，证明PIP身份的转换确实是XLCNM患者细胞的问题，”Carsten Schultz补充道。

“在XLCNM患者中，一些原本被认为可以将蛋白质输送到细胞表面的运输容器被困在细胞内，因为磷酸盐不能从某个PIP中去除，”XLCNM的专家、该研究的撰稿人Jocelyn Laporte说在肌肉中，这可能意味着它们的形成、完整性和功能所必需的蛋白质不能到达细胞中的正确位置。科学家揭示罕见遗传病肌管肌病的缺陷，”在细胞培养的实验中，FMP研究人员能够用某种活性物质重新开始运输。这可能是开发治疗这种严重且目前无法治愈的遗传性疾病的药物的起点。

引用

Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB). "Muscle weakness: Scientists unravel defects in rare hereditary disease myotubular myopathy." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 January 2016. www.sciencedaily.com/releases/2016/01/160113144552.htm.