罕见病没有理由降低对研究的要求

德国保健质量和效率研究所（IQWiG）代表联邦卫生部（BMG）审查了在对罕见疾病研究结果的确定性进行、分析和评估时是否必须考虑具体的方法学方面。在同一委员会的框架内，研究所还分析了在欧洲批准所谓的孤儿药，即治疗罕见病的药物的基础研究。

结果：对于一种不同于常见疾病的方法，既没有科学的原因，也没有具体的设计和方法，与更常见的疾病也不相关。药物治疗和非药物治疗都是如此。如果由于参与人数特别少而不得不在结论的可靠性方面作出妥协，那么提高显著性水平比限制研究的外部或甚至内部有效性更可取，罕见病没有理由降低对研究的要求。

关注罕见病

在欧洲联盟，如果疾病发生在每10000名居民中的人数不超过5人，则被归类为罕见疾病。非常罕见的疾病是每10万居民中影响不到2人的疾病。在大约30000种已知疾病中，7000到8000种被认为是罕见的，因此仅在德国就有多达400万人受到影响。

2010年成立的德国罕见病患者国家行动联盟（NAMSE）制定了一份政策建议目录，其中包括制定评估和分析研究的标准，参与者很少。在这样的背景下，BMG授予IQWiG一个由两部分组成的委员会，IQWiG现在已经在一份所谓的快速报告中公布了结果。其内容遵循IQWiG于2011年代表BMG编制的《罕见疾病指南》中的证据快速报告。

RCT作为金标准

正如IQWiG报告中所解释的，有四个关键组成部分主要决定了研究结论的可靠性：内部有效性（即偏倚风险）、外部有效性（即适用性）、效果大小和结果精度。通过随机化、双盲和所谓的意向治疗原则，即在随机对照试验（RCT）的框架内，可以将偏倚的风险降到最低。

研究发起人偶尔会争辩说，对于罕见的疾病，通常应用于临床研究的方法标准应该降低。他们认为，由于受试者人数少，RCT很难进行，如果缺乏有效的对照治疗，他们在伦理上也有疑问，这是有道理的。然而，IQWiG得出了一个不同的结论：在所有的研究类型中，低数量的参与者都存在同样的问题，只有在调查中的干预的益处或附加益处或多或少已经得到证实的情况下，对照研究才在伦理上值得怀疑。然而，进一步的研究，以澄清关于利益的问题，无论如何是不必要的，不仅是在罕见的疾病，罕见病没有理由降低对研究的要求。

提高重要性水平，如果必要的话

正如降低的内部有效性会增加偏差的风险一样，对外部有效性的让步也会导致系统性错误，即使使用最先进的统计方法也无法对其进行调整。

在研究中，只有足够大的样本量才能确定小的效应大小。尽可能完整的超区域和国际网络以及疾病登记册有助于收集足够数量的可评估病例。使用有效的统计方法，例如序贯研究设计，可以在不影响内部或外部有效性的情况下允许较小的样本量。

罕见病没有理由降低对研究的要求，如果在非常罕见的疾病中这还不够，IQWiG建议在精确度上做出妥协：提高显著性水平，例如从通常的5%提高到10%，以获得统计上显著的结果，尽管样本量很小。这使得至少量化错误概率成为可能：决策的不确定性是已知的。

经验数据支持方法学专业知识

为了委员会的第二个目标，IQWiG在2001年至2013年期间审查了欧洲所有85种罕见和非常罕见疾病的药物批准。在这些批准的框架内提交的125项研究中，有82项是随机对照试验，这清楚地表明不必在方法上妥协。大多数研究是多中心、多国和多大陆的。约三分之二的研究采用了旨在提高效率的具体统计方法。

所有患者都有权获得质量

该研究所所长于尔根·温德尔总结说：“研究表明，在对罕见疾病的研究中，偏离研究中通常采用的方法既不必要，也不可能不影响质量。”在大多数情况下，对罕见疾病中RCT的保留是没有根据的。”

欧盟第141/2000号条例已经规定，患有罕见疾病的患者应享有与其他患者相同的药物质量、安全性和有效性，因此孤儿药物应接受正常的评估程序。”为了达到这些要求，最好的方法是进行多中心rct，在rct中，偏倚的风险最小化，并仔细分析记录的数据，”Windeler说这使得有可能充分肯定地估计干预对受影响人民的益处和危害，尽管参与人数很少。”

引用

Institute for Quality and Efficiency in Health Care. "Rare diseases: No reason for lower demands for studies." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 October 2014. www.sciencedaily.com/releases/2014/10/141023100745.htm.