NC | 肠道菌群紊乱促进慢性自发性荨麻疹

2024年1月，国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Nature Communications》发表。该研究题为“Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria”，通过宏基因组测序和靶向代谢组学研究了CSU患者和健康对照的肠道微生物组，并评估了功能相关性的差异。结果表明CSU患者的肠道菌群与健康对照者明显不同，并且CSU与短链脂肪酸SCFA生产者水平降低和肺炎克雷伯菌等条件病原体增加显著相关。体内IgE介导的皮肤肥大细胞驱动的炎症反应增加。

本研究中产生的质谱数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：CNP0005021。

荨麻疹（Urticaria），又称风团疹，是一种常见的皮肤过敏反应，其特征是皮肤上出现红色、水肿的斑块，病变区域通常呈现类似蕾丝的图案。荨麻疹可以分为急性和慢性两种类型。慢性荨麻疹 (Chronic urticaria，CU) 特征是反复出现风团和血管性水肿 。最近的一项全国性横断面研究估计中国CU的患病率为2.6%。慢性自发性荨麻疹 (Chronic spontaneous urticaria，CSU) 是最常见的CU类型，CSU病程长，平均1-4年。CSU复发率，即停止控制治疗后完全缓解的患者再次出现CSU体征和症状约为13% 。

此项研究先比较了CSU患者和健康人群的肠道微生物和血液代谢。结果表明CSU患者肠道微生物群的α多样性降低（图1a）。更重要的是，研究表明CSU患者体内产生 SCFA 的有益细菌数量减少（图1b-c）,并且血液中SCFA的水平显著降低，包括乙酸盐、丙酸盐和己酸盐（图1d）。之前的研究表明，给予产生SCFA的细菌，如乳酸杆菌或乳杆菌与双歧杆菌联合给药，可以降低荨麻疹的风险并降低CU疾病的严重程度，这表明SCFA在预防CU方面发挥着关键作用。SCFA是肠道微生物群的关键和有益代谢物，通过与G蛋白偶联受体和组蛋白脱乙酰酶相互作用，具有重要的生理功能并维持免疫稳态。

除此之外，在CSU患者中的所有关键中心物种都是机会性病原体。在属和种水平上，CSU患者表现出肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）, 粪类杆菌（Bacteroides stercoris）和大肠杆菌（Escherichia coli）（图1b）的相对丰度增加。这些机会致病菌是脂多糖（LPS）的主要生产者（图1g）。LPS是肠道微生物群的重要代谢物，在CSU血浆中显著增加（图1h）。肠上皮是LPS的有效屏障。在肠道通透性增加或上皮损伤等致病状态下，LPS可从肠腔转移至血液循环，诱发炎症。

通过粪菌移植（FMT）将CSU患者或HC的微生物组转移到已经历抗生素处理的小鼠中（图2a）。发现，CSU FMT（而非HC FMT）显著增加了受体小鼠的被动皮肤过敏反应，血管通透性显著增加（图2b）。另外，皮肤肥大细胞（MCs）脱颗粒（在过敏反应或炎症过程中，MCs通常通过抗体（如IgE）与抗原结合的方式被激活。激活后，MCs会发生脱颗粒，释放颗粒内的物质，导致炎症和过敏症状）增加（图2c）MCs比例增加（图2d），受体小鼠的肠道通透性也增加（图2e）。

而移植SCFA生产者Roseburia hominis的小鼠，肠道SCFA水平显著增加（图 3b），被动皮肤过敏反应改善，包括血管通透性 (图3d)、MC脱颗粒 (图 3e)、MC群比例（图3f）等。

相比之下，肺炎克雷伯菌移植到小鼠肠道后，受体小鼠的过敏反应增加，LPS血液水平增加（图5a-e）。LPS在体外促进IgE诱导的激活（图5f），并增加体内过敏炎症反应（图5g-j）。

为了进一步评估LPS促进MC激活的机制，研究人员使用了Tlr4−/−小鼠，该小鼠缺乏关键的LPS受体TLR4（图6a）。与野生小鼠相比，Tlr4−/−小鼠中的LPS干预并没有增加过敏反应诱导的血管通透性（图6b）、MC激活（图6c-d）以及IL4、IL13的上调，以及皮肤或血浆中的组胺（图6e-g）。

用头孢哌酮/舒巴坦 (CPZ/SBT) 治疗肺炎克雷伯菌移植小鼠，可根除肺炎克雷伯菌，显著降低过敏反应、血浆 LPS水平，并改变几种差异细菌的相对丰度（图7a-e）。

综上，这项研究表明：CSU带来了重要的、临床相关的肠道微生物组变化，包括产生SCFA 的细菌水平较低和LPS产生细菌水平较高。这些肠道微生物组的改变，分别通过减少和增加SCFA 和LPS水平，可以促进MC依赖性皮肤炎症，并可能推动 CSU 患者体征和症状的发展。

参考文献：Zhu, L., Jian, X., Zhou, B. et al. Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria. Nat Commun 15, 112 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44373-x
信息来源于：“MetaAI”公众号