Cell Host & Microbe新成果首次功能性鉴定肠道巨单胞菌为致肥胖菌

2024年7月，国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Cell Host & Microbe》发表。该研究题为“Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption”，首次从大规模中国肥胖人群队列中筛选潜在致胖菌-巨单胞菌，并揭示其降解肠道肌醇、促进脂质吸收、导致肥胖发生的机制。通过对1005例肥胖-正常对照人群粪便样本的宏基因组测序以及其中814例个体的全基因组测序，研究团队鉴定巨单胞菌与肥胖呈高度相关性，揭示了巨单胞菌与宿主遗传风险对肥胖发生存在叠加效应，并进一步阐明巨单胞菌降解肌醇、促进肠道脂肪酸转运，从而导致肥胖的机制。

宏基因组测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：CNP0003084。

肠道是营养吸收和获取外界能量的主要场所，肠道菌群与宿主共生互作亦可参与能量平衡的调节。一旦平衡打破，过度的营养吸收将引发肥胖等代谢性疾病，寻找能够促进能量吸收的致肥胖菌可明确肥胖新病因。既往研究多聚焦于有益菌的减少，鉴定了包括阿克曼氏菌Akkermansia muciniphila、多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron 等多个改善宿主代谢的新一代益生菌。然而，针对肥胖富集菌的研究目前仍十分缺乏，特定肥胖富集菌是否参与、以及如何参与人类肥胖发生仍不清楚。此外，遗传也是肥胖发生的重要因素，菌群和遗传对肥胖发生是否存在相互作用亦是领域关注的焦点问题。

研究团队首先对631例肥胖人群以及374例正常对照人群粪便样本进行宏基因组测序分析，发现巨单胞菌属Megamonas在肥胖人群中显著富集。继而将1005例样本聚类为三种肠型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas为核心菌属的B、P、M肠型；其中M肠型个体相较于其他肠型，展现出更高的身体质量指数（BMI）及肥胖比例。Megamonas属的三个物种也均与BMI、体重、腰围呈显著正相关，且该结果在以色列人群队列中得到了验证，从而确立了巨单胞菌与肥胖表型的显著关联。

遗传和肠道菌群是肥胖发生的两大关键因素。为深入探究巨单胞菌在不同肥胖遗传风险背景人群中的影响，研究团队对其中814例个体进行了全基因组测序，并依据已报道BMI风险位点的单核苷酸多态性计算遗传风险（PRS评分）来量化遗传对肥胖的影响。研究发现，低遗传风险（LPRS）人群中，肠道菌群对BMI的解释度显著高于高遗传风险（HPRS）人群（8.9% vs 0.8%），并且LPRS人群中肥胖与正常对照组的肠道菌群差异更为明显。这表明，在LPRS人群中，肠道微生物紊乱程度更大，对肥胖发生的影响也更大。最后，研究团队发现巨单胞菌对肥胖的影响呈现出与宿主遗传叠加的效应。

研究团队随后利用无特殊致病菌（SPF）小鼠、无菌（Germ free）小鼠、小肠类器官等多种模型充分论证了Megamonas rupellensis这一巨单胞菌代表菌种的致肥胖作用及机制。动物模型实验结果发现，M. rupellensis对正常饮食喂养的SPF小鼠体重无显著影响，但显著促进了高脂饮食喂养SPF小鼠的体重增长及脂肪堆积。与此一致，在高脂喂养的无菌小鼠模型，M. rupellensis定植可显著提高小鼠体重增长百分比，较对照组增加20%以上，并证实了M. rupellensis定植可明显促进肠道脂肪酸转运和脂质吸收。

机制上，研究团队深入分析了人群宏基因组数据的微生物代谢通路，在诸多肥胖富集通路中，发现肌醇降解通路PWY-7237改变尤为明显，并且该通路81.3%的丰度是由巨单胞菌所贡献，并进一步在体内外验证了M. rupellensis的肌醇降解能力。之后，研究团队利用小肠类器官模型论证肌醇可抑制脂肪酸转运效率，这提示M. rupellensis的致胖效应可能是通过降解肌醇来介导的。研究团队进一步将肌醇降解通路第一个关键酶iolG异源表达于大肠杆菌中，发现该改造后的工程大肠杆菌能显著降解小鼠肠道肌醇并促进肠道脂质吸收，从而论证了肠道微生物肌醇降解途径促进肠道脂质吸收与肥胖。

综上，该研究通过开展大规模中国肥胖人群肠道宏基因组与宿主基因组研究，揭示肠道巨单胞菌与肥胖发生的强关联，提出宿主遗传与肠道微生物对肥胖发生的影响存在叠加效应；并证明巨单胞菌降解肌醇、增强脂肪酸转运、促进脂质吸收导致肥胖的机制，为肥胖的诊疗提供了全新的靶标菌。

上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣研究员、王计秋研究员、王卫庆教授和宁光教授为论文共同通讯作者，吴超博士研究生、洪洁教授、林惠彬博士研究生以及华大基因杨芳明博士、钟焕姿副研究员为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.06.012
信息来源于：“BioArt”公众号