NEJM发布瑞德西韦同情用药研究结果,Science揭示瑞德西韦作用靶点结构 | COVID-19一周精选【4.4-4.10】

2020-05-12 167文献解读

截至4月10日24时,CNGBdb病毒数据库(VirusDIP):

总数据量:GISAID EpiCoV™ 5812条,CNGBdb新冠病毒数据库600 条;
 上周新增(4.4~4.10):GISAID EpiCoV™ 2363条,CNGBdb新冠病毒数据库146条;
CNGBdb自主发布:24条

每周CNGBdb为您精选,COVID-19一周研究速览!

标题:Remdesivir同情用药治疗重症 COVID-19患者
期刊:NEJM 
DOI:10.1056/NEJMoa2007016
摘要:背景:Remdesivir是一种抑制病毒RNA聚合酶的核苷酸类似物前药,在体外对SARS-CoV-2有抑制作用。方法:我们以同情用药的方式向住院COVID-19(由SARS-CoV-2感染引起的疾病)患者提供Remdesivir治疗。患者是确诊为SARS-CoV-2感染的患者,他们在呼吸周围空气或接受氧气支持时的氧饱和度为94%或更低。患者接受remdesivir的10天疗程,包括在第1天静脉给药200mg,随后在其余9天的治疗中每天100mg。该报告基于2020年1月25日至2020年3月7日期间接受remdesivir治疗患者的数据,并具有至少随后1天的临床数据。结果:在61名接受至少一次remdesivir治疗的患者中,8名患者的数据无法分析(其中7名患者没有治疗后数据,1名患者存在剂量误差)。对53例患者的数据进行分析,其中22例在美国,22例在欧洲或加拿大,9例在日本。在基线时,有30例患者(57%)正在接受机械通气,而4例(8%)正在接受体外膜肺氧合。在18天的中位随访中,有36例患者(68%)的氧气支持水平有所改善,其中30例(57%)接受机械通气的患者中有17例已拔管。共有25例(47%)出院,7例(13%)死亡;接受有创通气的患者死亡率为18%(34例中6例),未接受有创通气的患者死亡率为5%(19例中1例)。结论:在接受同情使用remdesivir治疗的重症COVID-19住院患者中, 53例患者中有36例(68%)观察到临床改善。疗效的测定还将需要进行remdesivir治疗的随机,安慰剂对照试验。(由吉利德科学公司资助。)

标题:COVID-19病毒RNA依赖性RNA聚合酶的结构
期刊:Science
DOI:10.1126/science.abb7498
摘要:新型冠状病毒(COVID-19病毒)的爆发已经在全球范围内引起了一场大流行,导致全球数万人感染,数千人死亡。RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp,也称为nsp12)是冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分,可能是抗病毒药物remdesivir的主要靶标。我们报道了COVID-19长度病毒nsp12与辅助因子nsp7和nsp8在2.9Å分辨率下复合物的冷冻电镜结构。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构外,nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域。比较分析模型显示了remdesivir如何与该聚合酶结合。该结构为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了基础。

标题:一种口服生物广谱抗病毒药物可抑制人呼吸道上皮细胞培养物中的SARS-CoV-2和小鼠中的多种冠状病毒感染
期刊:Science Translational Medicine
DOI:10.1126/scitranslmed.abb5883
摘要:冠状病毒(CoVs)在物种间频繁传播,导致新的疾病暴发,最近的一个例子新出现的SARS-CoV-2, 是COVID-19的病原体。在此,我们证明核糖核苷类似物β-D-N4-羟基胞苷(NHC,EIDD-1931)对SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和相关的人畜共患组2b或2c蝙蝠冠状病毒具有广谱的抗病毒活性,并且提高了对抗带有核苷类似物抑制剂remdesivir抗性突变的冠状病毒的效力。在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中,预防性和治疗性给予EIDD-2801(一种口服生物可利用的NHC前药(β-D-N4-羟基胞苷5'-异丙酯)),可改善肺功能并降低病毒滴度和体重减轻。体外和体内MERS-CoV产量降低与病毒中但不是宿主细胞RNA的过渡突变频率增加相关,这支持了CoV中致死诱变的机制。NHC / EIDD-2801对多种冠状病毒的效力和口服生物利用度凸显了其作为对SARS-CoV-2和其他未来人畜共患型冠状病毒有效抗病毒制剂的潜在效用。

标题:SARS-CoV-2转录组的结构
期刊:Cell 
DOI:10.1016/j.cell.2020.04.011 
摘要:SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的一种β-冠状病毒。尽管SARS-CoV-2基因最近被报道,但其转录组结构尚不清楚。利用两种互补的测序技术,我们在这里展示了SARS-CoV-2转录组和表观转录组的高分辨率图谱。DNA纳米孔测序表明,由于许多不连续的转录事件,转录组非常复杂。除了典型的基因组RNA和9个亚基因组RNA,SARS-CoV-2还可产生编码未知ORF且具有融合,缺失和/或移码的转录本。使用纳米孔直接RNA测序,我们进一步在病毒转录本上找到了至少41个RNA修饰位点,具有最频繁的基序AAGAA。修饰的RNA比未修饰的RNA具有较短的poly(A)尾巴,表明修饰和3'尾巴之间存在联系。在这项研究中发现的未知转录本和RNA修饰的功能研究将为我们对SARS-CoV-2的生命周期和致病性的理解开辟新方向。
*特别说明:这篇文章虽然已经得到了同行评议,并已被《Cell》接收,但还没有完成最终的校对工作,文中可能存在一些细节上的错误。为了让研究结果尽早公布,已在线发布此文:https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00765.pdf。

标题:重症COVID-19患者恢复期血浆治疗的疗效观察
期刊:PNAS
DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117
摘要:目前,还没有针对COVID-19的批准特异性抗病毒药物。本研究前瞻性地收集了10例经实时病毒RNA检测确诊的重症患者。将最近恢复的中性抗体滴度大于1:640供体的200毫升恢复期血浆(CP)输注给患者,作为最大支持治疗和抗病毒药物的补充。主要终点是CP输血的安全性。第二个终点是CP输血后3d内临床症状和实验室指标的改善。从发病到输注CP的中位时间为16.5d,输注CP后5例中和抗体水平迅速上升至1:640,其余4例均维持在较高水平(1:640)。3d内随着血氧饱和度的升高,临床症状明显改善。与输血前相比,有几个参数趋于改善,包括淋巴细胞计数增加和C反应蛋白减少。放射学检查显示7d内肺部病灶有不同程度的吸收。7名有病毒血症的患者在输血后无法检测到病毒载量。未见严重不良反应。本研究显示CP治疗对严重COVID-19患者具有良好的耐受性,通过中和病毒血症有可能改善临床疗效。最佳剂量和时间点,以及CP治疗的临床效益,需要在更大规模的良好对照试验中进一步研究。

标题:用表达中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)S蛋白的重组副流感病毒5(PIV5)进行单次鼻腔免疫,可保护小鼠不受MERS-CoV感染
期刊:mBio
DOI:10.1128/mBio.00554-20
研究意义:MERS-CoV导致人类致命感染,目前还没有疫苗。我们的工作表明PIV5是一种有前途的MERS疫苗载体。此外,基于PIV5的MERS疫苗的成功可用于开发一种新出现的冠状病毒疫苗,如引起COVID-19的SARS-CoV-2。

预印本

预印本网站:bioRxiv
标题:LAMP-Seq:一种条形码逆转录循环介导的等温扩增(RT-LAMP)方法用于群体规模COVID-19诊断
主要结论:LAMP-Seq,这是一种条形码逆转录循环介导的等温扩增(RT-LAMP)方法,可以显著降低人口规模测试的成本和复杂性。考虑到下一代测序的低成本和可扩展性,我们相信这种方法可以经济地扩展到使用现有测序基础设施每天分析数百万个样本。
DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.025635.

预印本网站:medRxiv
标题:COVID-19患者精液和睾丸活检标本中新型冠状病毒的检测
主要结论:在精液或睾丸活检标本中未发现RT-PCR阳性。这项研究的结果表明,没有证据表明男性发生了2019-nCov的性传播。
DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.31.20042333.

参考文献:
[1] J. Grein et al., Compassionate use of Remdesivir for patients with severe COVID-19, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2007016.
[2] Y.Gao et al., Structure of RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science, DOI: 10.1126/science.abb7498.
[3] Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelialcell cultures and multiple coronaviruses in mice[J]. Sci Transl Med. 2020 Apr 6. pii: eabb5883.
[4] https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00765.pdf. [5] Kai Duan, et al., (2020). Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proceedings of the National Academy of Sciences, DOI: 10.1073/pnas.2004168117.
[6] Li K, Li Z, Wohlford-Lenane C, et al.Single-Dose, Intranasal Immunization with Recombinant Parainfluenza Virus 5 Expressing Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Spike Protein Protects Mice from Fatal MERS-CoV Infection.mBio. 2020 Apr 7;11(2).
[7] Jonathan L Schmid-Burgk, et al.LAMP-Seq: Population-Scale COVID-19 Diagnostics Using a Compressed Barcode Space.bioRxiv. 08  April, 2020.
[8] Ci Song, et al.Detection of 2019 novel coronavirus in semen and testicular biopsy specimen of COVID-19 patients.medRxiv.04 April, 2020.
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