Nature:新冠病毒蛋白互作图谱揭示药物再利用的靶点 | COVID-19一周精选【4.25-5.1】

2020-05-12 167文献解读

截至5月1日12时,CNGBdb病毒数据库(VirusDIP):

总数据量:GISAID EpiCoV™ 15588条,CNGBdb新冠病毒数据库2006 条;
 上周新增(4.25~5.1):GISAID EpiCoV™ 3673条,CNGBdb新冠病毒数据库729条;
CNGBdb自主发布:75条新冠病毒组装数据,83条新冠病毒测序数据。

每周CNGBdb为您,精选COVID-19一周研究速览!

标题:SARS-CoV-2蛋白互作图谱揭示了药物再利用的靶点
期刊:Nature 
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
摘要:新型冠状病毒SARS-CoV-2是COVID-19的病原体,已感染230多万人,造成16万多人死亡,并在世界范围内造成了社会和经济的破坏。目前还没有被证实具有临床疗效的抗病毒药物,也没有预防它的疫苗,这些努力受到了限制,因为对SARS-CoV-2感染分子细节的了解有限。为了解决这一问题,我们克隆、标记和表达了29种SARS-CoV-2蛋白中的26种,并利用亲和纯化质谱(AP-MS)鉴定了与每种蛋白物理相关的人类蛋白,鉴定了332种高度可信的SARS-CoV-2-人类蛋白相互作用(PPIs)。其中,我们确定了69种化合物(29种FDA批准的药物、12种临床试验药物和28种临床前化合物)靶向的66种可用药的人类蛋白或宿主因子。在多种病毒检测中筛选这些药物的一个子集,确定了两组具有抗病毒活性的药物:mRNA翻译抑制剂和Sigma1和Sigma2受体的预测调节因子。对这些宿主因子靶向剂的进一步研究,包括它们与直接靶向病毒酶的药物的结合,可能提供COVID-19的治疗方案。
特别说明:这是一篇未经编辑的文章,已被接收,但还没有完成最终的校对工作,文中可能存在一些细节上的错误。为了让研究结果尽早公布,已提前发布此文。

标题:COVID-19患者对SARS-CoV-2的抗体应答
期刊:Nat Med
DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1
摘要:我们报告了285例COVID-19患者对SARS-CoV-2的急性抗体反应。症状出现后19天内,100%的患者抗病毒免疫球蛋白G(IgG)检测呈阳性。IgG和IgM的血清转化同时或顺序发生。血清转化后6天内IgG和IgM滴度均稳定。血清学检测有助于对RT-PCR阴性的疑似患者的诊断和无症状感染的鉴别。

标题:利用Cas13进行大规模多重核酸检测
期刊:Nature 
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2279-8
摘要:全球传播的绝大多数病原体未被发现,破坏了患者的护理,并妨碍了疫情的准备和应对。为了实现常规监测和全面诊断应用,需要一种能够同时检测多种病原体、同时检测多种样本的检测技术。在此,我们开发了CARMEN,一个可扩展的多重病原体检测平台。在CARMEN平台上,含有CRISPR核酸检测试剂的纳米液滴在微波阵列中自组织,与扩增的样品液滴配对,对每个样品进行CRISPR RNA(crRNA)重复检测。CARMEN和Cas13检测(CARMEN-Cas13)的结合使得能够在单个阵列上对大于4500个crRNA目标对进行稳健的测试。利用CARMEN-Cas13,我们开发了一种多重检测方法,能够同时鉴别所有169种人类相关病毒,其基因组序列≥10个,并迅速加入额外的crRNA,以检测2020年COVID-19大流行的病原体。CARMEN-Cas13进一步实现了甲型流感病毒株的全面亚型和数十种HIV耐药突变的多重鉴定。CARMEN固有的多路复用和吞吐量能力使其具有可扩展性,因为微型化使每次测试的试剂成本降低了300倍以上。基于CRISPR的可扩展、高度复用的核酸检测将诊断和监测工作从高优先级样本的定向检测转移到大样本集的综合检测,极大地造福于患者和公众健康。
特别说明:这是一篇未经编辑的文章,已被接收,但还没有完成最终的校对工作,文中可能存在一些细节上的错误。为了让研究结果尽早公布,已提前发布此文。

标题:remdesivir抑制SARS-CoV-2 RNA聚合酶的结构基础 > 期刊:Science
DOI:10.1126/science.abc1560
摘要:由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行已成为全球危机。SARS-CoV-2的复制需要依赖病毒RNA的RNA聚合酶(RdRp),这是抗病毒药物Remdesivir的一个靶点。在这里,我们报告了SARS-CoV-2 RdRp的低温EM结构,其以2.8Å的分辨率呈apo形式,或以2.5Å的分辨率与50个碱基的模板引物RNA和Remdesivir形成复合体。其复杂的结构表明,部分双链RNA模板被插入到RdRp的中心通道,其中Remdesivir以共价结合到第一个复制碱基对的引物链中,并终止链的延伸。我们的结构为病毒RNA复制的机制提供了重要的见解,并为对抗病毒感染的药物设计提供了一个合理的模板。

标题:SARS-CoV-2可有效感染人肠上皮细胞
期刊:Science
DOI:10.1126/science.abc1669
摘要:SARS-CoV-2可以引起COVID-19,这是一种流感样疾病,主要被认为是通过呼吸道传播感染肺。但是,临床证据表明,肠道可能会出现另一个病毒靶器官。实际上,SARS-CoV-2受体血管紧张素转化酶2(ACE2)在分化的肠上皮细胞中高度表达。共聚焦和电子显微镜证实,在人类小肠类器官(hSIOs)中,肠细胞很容易被SARS-CoV和SARS-CoV-2感染。因此,检测到传染性病毒颗粒的显著效价。mRNA表达分析显示强烈诱导通用病毒反应程序。因此,肠上皮支持SARS-CoV-2复制,而hSIOs可作为冠状病毒感染和生物学的实验模型。

标题:准备出院患者肺组织中SARS-CoV-2残留的病理证据
期刊:Cell Res.
DOI:https://doi.org/10.1038/s41422-020-0318-5
主要内容:SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒,可引起COVID-19,已引起全球大流行。到目前为止,数万例COVID-19患者临床治愈出院,但多例COVID-19患者出院后再次出现SARS-CoV-2阳性,引起了人们对出院患者的关注。此外,迫切需要了解SARS-CoV-2感染的发病机制。在这里,我们对一名死于突发心血管意外的准备出院的COVID-19患者进行了尸检病理研究。病理检查发现,SARS-CoV-2病毒残留于肺细胞,引起肺部病变。我们的研究为SARS-CoV-2的发病机制提供了新的见解,并可能有助于改进病毒控制和疾病管理的临床指南。

预印本

预印本网站:medRxiv
标题:肠道微生物群可能是健康人易患COVID-19的原因
主要结论:此项研究构建了一个基于20个预测重症新冠肺炎患者的血液生物标志物的蛋白质组风险评分系统。粪便代谢组学分析表明,肠道微生物群与炎症之间存在潜在的氨基酸相关通路。这项研究表明肠道微生物群可能是正常人易患严重COVID-19的基础。
DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.22.20076091.

预印本网站:bioRxiv
标题:ACE2和TMPRSS2 (SARS2-CoV-2受体和共受体)在前列腺上皮细胞中的表达
主要结论:通过比较男性和女性肺组织中ACE2的表达,我们发现男性的表达量更高,而男性II型肺细胞中ACE2+细胞的比例更大,初步证明所有肺上皮细胞类型中,II型肺细胞中ACE2的表达量最高。这些结果增加了一种可能性,即ACE2表达的性别差异和前列腺中双阳性细胞的存在可能是造成COVID-19观察到差异的原因。
DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.24.056259.

参考文献:
[1] Gordon, D.E., Jang, G.M., Bouhaddou, M. et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature (2020). 
[2] Long, Q., Liu, B., Deng, H. et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med (2020). 
[3] Ackerman, C.M., Myhrvold, C., Thakku, S.G. et al. Massively multiplexed nucleic acid detection using Cas13. Nature (2020).   
[4] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560.
[5] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1669.
[6] Yao, X., He, Z., Li, T. et al. Pathological evidence for residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a ready-for-discharge patient. Cell Res(2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0318-5.
[7] Wanglong Gou,et al.Gut microbiota may underlie the predisposition of healthy individuals to COVID-19.medRxiv. 25 April, 2020.
[8] Hanbing Song,et al.Expression of ACE2 and TMPRSS2, the SARS2-CoV-2 receptor and co-receptor, in prostate epithelial cells.bioRxiv. 25 April, 2020.
*注:中文翻译仅供参考,一切内容以英文原文为准。以上内容仅代表文章作者本人观点,不代表深圳国家基因库生命大数据平台观点或立场。

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