AGO4:一种新型潜在抗病毒药物「通用」靶标

2020-02-26 554文献解读

近日,麻省综合医院的研究人员发现了一种新型潜在抗病毒药物靶标:Argonaute 4 (AGO4) 蛋白。AGO4蛋白在保护宿主细胞抵御病毒感染时扮演着非常重要的角色。利用这个靶标,研究人员可以开发出针对多种传染性疾病的通用治疗方法。相关结果发表在《Cell Reports》杂志。

为什么研究Argonaute蛋白?

虽然干扰素(IFN)反应对哺乳动物抗病毒防御至关重要,但是RNA干扰(RNAi)的抗病毒效应也不容忽视。Argonaute在RNA诱导沉默复合物(RISC)的形成过程中起关键作用,而RISC是RNAi的主要成分。

到目前为止哺乳动物的四种Argonaute蛋白(AGO1-4)在病毒感染过程中的功能尚不明确。此前已有研究表明AGO2蛋白与哺乳动物抗病毒防御有关。因此,本次研究的对象为AGO1、AGO3和AGO4蛋白。

AGO1、AGO3和AGO4的抗病毒效应研究

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AGO4是哺乳动物免疫细胞中独特的抗病毒物质:研究人员使用甲流病毒、脑心肌炎病毒(EMCV)、水疱性口炎病毒(VSV)分别感染AGO1,AGO3,AGO4蛋白正常和敲除的巨噬细胞,结果表明只有AGO4对多种RNA病毒具有独特的抗病毒作用。

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AGO4的抗病毒功能既依赖于IFN又独立于IFN:AGO4不仅促进IFN反应,并且在阻止IFN信号传导或产生后仍维持抗病毒能力。

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AGO4的过表达抑制病毒水平:研究人员在感染了流感的HEK293T细胞中过表达AGO4,结果表明AGO4以剂量依赖性方式抑制流感。

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在AGO4敲除的巨噬细胞中AGO负载的病毒来源的短干扰RNA(vsiRNAs)减少:vsiRNAs是一种抗病毒RNAi分子标记,研究人员在感染了流感或缺乏IFN和RNAi抑制因子NS1流感的巨噬细胞中,发现在AGO4敲除的情况下vsiRNAs减少。

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AGO4是体内重要的抗病毒物质:研究人员用甲流病毒感染同窝出生的小鼠,与正常对照组相比,AGO4敲除的小鼠体内的病毒滴度和病毒负荷均显著升高。

AGO4在哺乳动物抗病毒防御中起着重要作用

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综上所述,RNAi相关机制是哺乳动物病毒防御的一种功能模式。体外(成熟免疫细胞)和体内(小鼠)实验表明AGO4在限制流感病毒和其他致病性RNA病毒的作用中具有独特功能。在哺乳动物细胞中特异性促进AGO4功能可能是一种有效的通用抗病毒策略。

下一步研究计划

From研究团队:“下一步是确定AGO4对不同类型病毒的广谱性,然后我们需要发现如何提升AGO4的水平来增强机体抵御病毒感染的能力。”

参考文献
Adiliaghdam F, Basavappa M, Saunders T L, et al. A Requirement for Argonaute 4 in Mammalian Antiviral Defense[J]. Cell Reports, 2020, 30(6): 1690-1701. e4.
引用
Massachusetts General Hospital. "New 'universal' target for antiviral treatment." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 February 2020. .
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