2024-09-02 68文献解读
为癌症患者量身定制最佳治疗方案仍是一项重大挑战。为解决这个问题,相关研究团队开发了一个肿瘤精准治疗计算框架——PERCEPTION(PERsonalized Single-Cell Expression-Based Planning for Treatments In ONcology,基于单细胞表达的肿瘤精准治疗规划)。
PERCEPTION建立在最近大规模药理学筛选和癌细胞系单细胞表达数据的基础上,以单细胞基因表达为基础,构建基于机器学习的药物反应预测因子。开发团队分三步为每种药物建立了PERCEPTION反应预测模型。第一步,通过大规模批量RNA序列训练批量表达模型,预测细胞系对药物的反应。在第二步(调整)中,利用细胞系的单细胞表达和药物反应对大量表达模型进行调整,以建立单细胞表达模型。最后在第三步中,通过分析具有治疗反应和单细胞表达的临床队列,确定了预测临床反应的启发式策略。对于给定的药物,在第一步中输入其药物反应和细胞系中匹配的大量表达,在第三步中输入匹配的药物反应和细胞系中的单细胞表达,最后输入患者的单细胞表达。
开发团队测试并证明了PERCEPTION在预测单一疗法和联合疗法反应方面的性能。然后,以患者数据为主要调查目标研究了PERCEPTION在两个临床队列中预测治疗反应的能力,以及在第三个临床队列中预测耐药性出现的能力。此外,开发团队还将PERCEPTION的预测性能与已发表的基于单细胞和基于bulk的最先进方法进行了比较。
PERCEPTION可以根据癌症和患者肿瘤源性原代细胞的单细胞表达谱,在三个独立的筛选中预测对单一和联合治疗的反应。
PERCEPTION可以根据患者的肿瘤单细胞表达谱对多发性骨髓瘤和乳腺癌两个队列中的应答者和无应答者进行分层,并可以在肺癌患者治疗期间使用纵向肿瘤单细胞表达谱捕捉耐药性的发展。
在所考虑的三个单细胞临床队列中,PERCEPTION都明显优于基于单细胞和基于bulk的最先进预测方法。
开发团队在源数据中提供了44种FDA批准药物的泛癌症药物预测模型。对于带有单细胞表达的新临床试验数据集,如果涉及已有预测模型的药物,可以使用GitHub代码库中的一个脚本(Running_PERCEPTION_for_new_dataset)来运行PERCEPTION。
当相关药物没有给定的预测模型时,仍然可以以建立预测模型为目标,具体如下。首先,这一过程需要以下两个输入:肿瘤中癌细胞的单细胞表达和治疗信息。其次,该过程包括三个步骤:第一步,用户应首先针对给定的治疗方法建立基于批量表达的模型。用户可以很容易地针对DepMap目前提供的1500种药物中的任何一种建立模型。开发团队建议用户只考虑使用超过他们使用的预测阈值(观察结果与预测结果之间的皮尔逊相关性>0.3)的模型。开发团队还建议在所有可用细胞系(泛癌模型)上训练此类模型,而不是在患者队列中与特定癌症类型相关的细胞系子集上训练,因为他们发现泛癌模型在患者和细胞系中的表现都更好。在建立基于单细胞的模型时,也应采用类似的方法和准则。第二步,用户接下来将对肿瘤中的癌细胞进行聚类,在默认设置下确定每个聚类的平均表达量,并对其进行秩归一化处理。第三步,根据单细胞模型,用户现在可以使用前几节所述的三步启发式方法预测患者的反应。根据预测得出的反应得分,对更有可能对给定治疗产生反应的患者进行分层,得分越高,产生反应的可能性越大。开发团队提供了建立和测试新药模型的代码(Running_PERCEPTION_for_new_dataset (mode 2))。
总之,这项研究表明scRNA-seq的高分辨率信息确实可以用来以系统化、数据驱动的方式预测癌症患者的治疗反应。开发团队希望所展示的结果将预示着更多此类研究的出现,而且越早越好。开发团队需要对更多的临床数据集进行回顾性研究,以更好地评估像 PERCEPTION 这样的单细胞预测方法的实用性及其准确性,然后再对其进行前瞻性研究。
PERCEPTION可在如下链接获取: https://github.com/ruppinlab/PERCEPTION.
参考文献:
Sinha, S., Vegesna, R., Mukherjee, S. et al. PERCEPTION predicts patient response and resistance to treatment using single-cell transcriptomics of their tumors. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00756-7