综述 | 癌症相关的miRNA及其在癌症miRNA治疗中的临床应用

2021-07-12 622文献解读

MicroRNA(miRNA;miR)与肿瘤的发生、发展密切相关,在多种肿瘤中异常表达。控制癌症相关miRNAs的表达有望成为新一代药物模式,用于晚期癌症的治疗。  

2021年6月,来自日本的科研人员在《Journal of Human Genetics》发表综述文章,总结了与各种癌症病理相关的肿瘤相关miRNA及其在癌症miRNA治疗中的临床应用。

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许多研究表明,miRNAs的异常表达是由多种癌症类型的基因畸变(包括遗传和表观遗传的改变)引起的,并通过靶基因表达的失调在癌症的发生和发展中发挥作用。因此,许多miRNAs与肿瘤的发病机制密切相关,包括细胞增殖、细胞存活和细胞侵袭。

致癌的miRNA (OncomiR)

癌症中OncomiR的异常高表达通过直接与多个肿瘤抑制基因结合而下调这些mRNA的表达,从而导致癌细胞的生长、移动和转移。因此,从功能上抑制OncomiR是一种有效的癌症治疗策略。

将与OncomiR互补的合成anti-miR引入癌细胞,可以阻止OncomiR与目标RNA的结合,从而抑制癌细胞的增殖和转移。例如Viridian therapeutics公司开发了一种与miR-155互补的anti-miR:MRG-106(Cobomarsen),并对皮肤T细胞淋巴瘤患者进行了MRG-106瘤内给药的I期临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02580552)。

肿瘤抑制miRNA (TS-miR)

与OncomiR相反,TS-miR在肿瘤中的异常低表达通过逃避多种促癌基因表达的下调作为靶点,在肿瘤的发生和恶性进展中发挥作用。通过对人类miRNA库的功能筛选和miRNAs的表达分析,研究团队发现了多个参与了多种癌症病理过程的TS-miRs。

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由于TS-miR可同时抑制多种促癌基因的表达,因此将合成双链(ds)-TS-miR模拟物引入癌细胞的替代治疗被认为是一种治疗上合理的方法。研究团队针对miR-634进行了研究。

1) 首先其在体外实验中证实了ds-miR-634模拟物作为抗癌药物的潜力,ds-miR-634模拟物的引入显著地增加了包括食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞在内的几种癌细胞系对顺铂的敏感性,并且证实在ESCC异种移植小鼠模型中,将ds-miR-634模拟物局部注射到肿瘤周围的皮下空间增加了顺铂的抗肿瘤作用。

2) 接下来,研究团队开发了一种脂质纳米粒(LNP)(由Eisai有限公司提供),其中包含合成的ds-miR-634模拟物(miR-634-LNP),并进行了动物实验。在胰腺癌异种移植小鼠模型中,通过尾静脉注射miR-634-LNP,使miR-634有效传递到肿瘤细胞并抑制靶基因的表达,与对照组相比,服用miR-634-LNP的小鼠有明显的抗肿瘤效果。这表明,LNP介导的miR-634递送是一种潜在的有用的癌症治疗策略。

3) 最近研究团队使用离子液体技术(ILTS®,MEDRx,Co.Ltd.)制备了一种含有ds-miR-634模拟物的软膏。在皮肤鳞状细胞癌(cSCC)异种移植小鼠模型和致癌物诱导的乳头状瘤小鼠模型中,局部应用miR-634软膏抑制体内肿瘤生长而没有毒性。miR-634的强制表达通过抑制多种细胞保护过程(包括自噬、抗氧化清除、抗凋亡和谷氨酰胺分解)诱导高能应激,从而协同增强EGFR-TKI诱导的细胞毒性。因此,研究团队认为局部应用miR-634软膏是通过同时抑制多种细胞保护过程来提高EGFR-TKI治疗cSCC疗效的合理策略。

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转移相关的miRNA (MetastamiR)

MetastamiR通过直接靶向参与癌细胞迁移、侵袭、定植、肿瘤干细胞和上皮间质转化(EMT)的基因来促进或抑制肿瘤转移。例如由TransCode Therapeutics公司开发的含有anti-miR-10b(TTX-MC138)的纳米粒子制剂对小鼠进行系统性给药,显著抑制了几种癌症的实验性转移,包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外,控制MetastamiRs的表达可能导致开发新的治疗策略来抑制癌细胞的迁移和侵袭以及肿瘤转移。

肿瘤微环境中的癌症相关miRNAs

血管生成在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的生长、存活和转移起着重要作用,是一种潜在的治疗靶点。血管内皮细胞中血管生成相关miRNA(AngiomiRs)的表达通过调节细胞因子信号、金属蛋白酶、血管内皮生长因子信号和血小板源性生长因子信号促进肿瘤组织中的血管生成。此外,参与肿瘤免疫系统的miRNAs(Immuno-miRs),通过调节肿瘤微环境中炎症信号和NF-kB通路中的因子,促进肿瘤细胞逃避免疫监视。因此,治疗性地控制肿瘤微环境中AngiomiRs或Immuno-miRs的表达可能是抑制肿瘤微环境中血管生成或提高肿瘤免疫治疗效果的一种新的治疗方法。

越来越多的证据表明,用合成的ds-TS-miR模拟物进行替代治疗是一种有效的癌症治疗策略,因为它可以同时抑制参与癌症进展的多种途径。与传统的分子靶向药物和控制一个分子的抗体药物不同,使用TS-miR的替代治疗可以同时控制多种促癌基因的表达。miRNA疗法的另一个优势是可以在短时间内合成制剂所需的TS-miR。未来,通过化学修饰合成核酸和优化药物传递系统(DDS),预计miRNA疗法的发展将快速推进。

参考文献
Inoue, J., Inazawa, J. Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential. J Hum Genet(2021). https://doi.org/10.1038/s10038-021-00938-6
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