遗传病研究 | 最基本的代谢组和外显子联合分析，不仅使VUS变得明确，还能发8分paper

在多组学研究的科研背景下，基因组、蛋白组、代谢组的任一排列组合都可能有新发现...

比如今天小编想和大家分享的这篇发表在《Genet Med》（IF=8.904）的paper，就是使用非靶向代谢组和外显子组数据的联合分析，补充了序列变异的解释、分类，提升了遗传病患者的诊断水平。

为什么选择代谢组做联合分析？

虽然外显子组测序的应用大大提高了我们在各种临床适应症中识别致病变异体的的能力，但是其在诊断率方面存在局限性，比如在遗传病的基因检测报告中常常出现“临床意义不明确（VUS）”的突变结果，提升外显子组测序诊断率的主要障碍是对VUS突变的解释。

将非靶向代谢组学与基因组分析相结合是解决这个局限性的一种方式。代谢组学分析是指对某一特定生物体或生物样品中某一时间点的所有底物、中间产物和代谢物的系统识别和定量。这样，一个单一的检测能够同时测定多个生化途径，并可能导致明确的证据表明干扰仅仅是由于变异的异常。

用数据证实代谢组如何提升外显子组测序诊断率

研究对象

170例患者，平均年龄7.61岁，男女分布大致相等（男性56％；女性44％），大多数患者因主要神经系统适应症而转诊（91％），其中65例先证者及其父母均进行了外显子测序，105例只进行了先证者的外显子测序。

代谢组学数据对变异解释的相对贡献

在170例患者中，74例（74/170=43.5%）的先天性代谢缺陷（IEM）基因至少有一个变异可通过代谢组学平台进行评估。这74例患者携带73个不同IEM基因的145个变异，代谢组学数据有助于解释其中131个变异（131/145=90.3%）。

代谢组学数据能够为42个(42/145 = 29%)被识别的变异的解释提供功能证据，从而改变其分类，将18个变异升级：3个从可能致病（LP）到致病（P），15个从VUS到LP，同时还将9个变异从VUS降级为可能良性（LB）。

代谢组学数据证实了21例临床诊断，这种方法的总诊断率为12.3%（21/170=12.3%）。

参考文献
Alaimo J T, Glinton K E, Liu N, et al. Integrated analysis of metabolomic profiling and exome data supplements sequence variant interpretation, classification, and diagnosis[J]. Genetics in Medicine, 2020: 1-7.
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