试试从肠菌切入做癌症研究，说不定能发10分Paper呢！

高分文章都有这样的特质：复杂的”故事情节“，大量的数据支持（各种实验数据互相印证的那种），让人”惊喜“的结论...而这一切往往是从一个“成功”的切入点开始，比如今天给大家分享的这篇文章，从肠菌切入的癌症免疫治疗研究，发了《J Exp Med》（IF=10.892）。

从已知研究找切入点

越来越多的证据表明，调节肠道菌群会影响宿主对各种形式癌症治疗的反应，最值得注意的是免疫疗法。这些研究大多集中在肠道菌群通过激活肠道免疫力来影响癌症的免疫治疗。

然而，与CD47阻断等先天反应相关的免疫治疗依赖于肿瘤微环境内的快速免疫反应。目前不同实验室关于抗CD47免疫治疗的抗肿瘤效果的报道相互矛盾，这些研究增加了这种可能性：肠道微生物群通过改变局部微环境影响抗CD47免疫治疗，而这种可能性挑战了目前肠道免疫启动模型。

环环相扣的研究内容

1. 对小鼠模型的初步研究发现并非所有小鼠都对抗CD47疗法产生应答，Jax小鼠有反应，Tac小鼠无反应；
2. Jax小鼠和Tac小鼠放在一起饲养3周，Jax小鼠对抗CD47疗法产生应答，表明两组小鼠之间发生了肠道细菌的口腔或接触传播；
3. 为了证明肠道细菌在其中的作用，研究人员在肿瘤接种前使用抗生素喂养小鼠以减少肠道菌群，同时配合无菌小鼠进行平行试验，结果喂食了抗生素的小鼠和无菌小鼠均无反应。
4. 为了确定与CD47阻断相互作用的肠道菌群的抗肿瘤作用的位置，研究人员在肿瘤组织内部使用了非常低剂量的抗生素治疗，结果表明：聚集在胃肠道（GI）外的共生肠道微生物在促进基于CD47的免疫治疗中发挥作用。

厌氧菌在胃肠道中占主导地位，研究人员假设，肿瘤组织内的缺氧可能为厌氧共生微生物的积累和生长创造一个宽松的环境，以增强先天反应。为了追踪双歧杆菌等共生厌氧细菌与免疫细胞相互作用的内部细节，研究人员为Tac小鼠注射了双歧杆菌混合物，在系统给药7d后，即可在肿瘤组织中检测到双歧杆菌，虽然单用双歧杆菌系统给药不能控制肿瘤生长，但可以挽救CD47阻断无应答小鼠的抗肿瘤效果，这提示双歧杆菌的靶向肿瘤能力可能是肠道菌群影响抗肿瘤反应的机制之一。

双歧杆菌以I型IFN依赖和T细胞依赖的方式共同促进了基于CD47的免疫治疗。

干扰素基因刺激(STING)通路已被证明在抗CD47介导的抗肿瘤作用中调节I型IFN的表达。然而，双歧杆菌的STING通路与抗肿瘤功能的直接关系尚未明确。在没有STING通路的转基因小鼠中，双歧杆菌未能恢复免疫治疗的效果，说明在双歧杆菌的抗肿瘤作用中，STING信号通路是必不可少的。双歧杆菌的口服给药也未能促进Tmem173f / fCd11cCre小鼠的抗CD47免疫治疗，证实双歧杆菌的抗肿瘤功能取决于树突状细胞内部STING信号传导。

”惊喜“的结论

肠道菌群优先在肿瘤部位定植，并通过激活STING信号通路在肿瘤部位促进免疫疗法的抗肿瘤功效。

该研究为肠道微生物对肿瘤微环境影响的临床研究开辟了新的途径，像双歧杆菌这样的胃肠道的厌氧共生细菌可能是一种调节各种抗肿瘤免疫治疗新颖而有效的策略，可作为手术和放疗的辅助手段。

参考文献
Shi Y, Zheng W, Yang K, et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling[J]. Journal of Experimental Medicine, 2020, 217(5).
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