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合成生物学:用于生物活性剂de-novo设计的新分子工具包

2019-09-06 56裸子植物红豆杉

研究人员使用合成生物学新方法生产天然生物活性物质,开发一种生化合成新策略,通过模板酶设计过程合成医药。抗癌药物紫杉醇,抗炎物质和ω-3脂肪酸前体的成功合成证明了该方法的可行性。

合成生物学:用于生物活性剂de-novo设计的新分子工具包

研究背景

大自然为人类提供各种有价值的生物活性剂,从维生素到重要脂肪酸再到抑癌物质。上述许多物质难以直接从自然环境中获得,或不能通过化学全合成有效地生产。慕尼黑工业大学(the Technical University of Munich, TUM)研究人员使用合成生物学新方法生产天然生物活性物质,开发一种生化合成新策略,通过模板酶设计过程合成医药。抗癌药物紫杉醇,抗炎物质和ω-3脂肪酸前体的成功合成证明了该方法的可行性。例如,太平洋紫杉树(Taxus brevifolia),又名红豆杉,隶属于红豆杉(Taxaceae)红豆杉属(Taxus)。其树皮含有紫杉醇,一种用于治疗乳腺癌,卵巢癌和肺癌的药物。但这种红豆杉类并不普遍,而且受到保护。又如,婴儿营养成分中必需的ω-3脂肪酸主要来自鱼类和甲壳类动物,这对已经受到严重影响的海洋生态系统进一步造成压力。慕尼黑工业大学工业生物催化方向教授ThomasBrück领导的项目组其目标是利用生物化学,生物信息学和生物技术等方法以工业规模上持续的获得目标化学物质。

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稻草中的“金”—— 一种潜力巨大的酵母

现在,布鲁克和他的团队通过生产必需的ω-3脂肪酸α-亚油酸(alpha-linoleic acid, ALA),二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和抗炎共轭亚油酸(anti-inflammatory conjugated linoleic acid, CLA),成功地改变了迄今为止生物技术未开发的Trichosporon oleaginosus酵母。该酵母可以由来自农业废弃物的培养基培育,包括稻草、木屑、麦麸等,甚至迄今为止未使用的海洋废弃物如蟹壳。“这种酵母非常独特,因为它可以利用通常难以代谢的单体糖类物质,”Brück解释道。“因此,我们从废物中获取有价值的化学物质,而不会损害环境。”例如,当Trichosporon oleaginosus细胞在自然界中受到环境压力时,由于缺乏氮或磷酸盐,它们会以脂肪形式进行能量储备。即使酵母细胞不再以最佳方式生长,所产生的甘油三酯脂肪储备也占其干重的70%。在未来的项目中,由布鲁克领导的研究人员希望进一步改进产油酵母,使其即使在正常营养条件下也能产生足量的脂肪,并且不会限制其生长。

合成生物学:用于生物活性剂de-novo设计的新分子工具包

从模拟到定制酶

Brück研究小组最近在高等级科学期刊“美国国家科学院院刊”(PNAS)中提出的方法将这一想法更进一步:分子机械计算机模拟使他们能够破解特定类别酶的各个步骤生产生物活性天然产品。这些包括癌症药物紫杉醇(一种红豆杉属的树木提取物)的前体合成阶段。Brück和他的团队仅使用计算机模拟,首次正确地预测了在这种酶存在的情况下发生的复杂级联反应中的所有中间阶段。他们以这种方式阐明了酶的精确作用方式,以及它的结构和功能之间的关系。以前使用传统的生物化学方法是不可能的。“这种方法非常有前途,因为使用计算机模拟我们可以有针对性地改变酶,并预测哪些产品将被生产,”布鲁克说。“如果我们将不同的酶活性相互连接起来,我们甚至可以创造出在自然界中找不到的新分子。”

产品产量增加43倍

抗炎药环辛酸(cyclooctatin)的生产是一个很好的例子:科学家们在基于大肠杆菌的微生物生产系统中将二萜合成酶与新的羟化酶/还原酶复合物结合,提供三羟基化二萜环辛酸的生产。这是一种新的还原酶/铁氧还蛋白系统的计算机发现和实验验证,该系统来自最近出版的阿拉伯链霉菌(Streptomyces afghaniensis)基因组,与原生产者相比,科学家们将产品产量提高了43倍。

在未来,生物技术专家可以采用类似于工程师在开发新汽车生产步骤时采用的方法。利用合成生物技术潜力,可以使用与修饰酶的反应链将新活性剂的合成方法组合在一起。这将加速新产品合成过程。

引用

Technical University of Munich (TUM). "New molecular toolkit for the de-novo design of bioactive agents" ScienceDaily. ScienceDaily, June 7, 2016. https://www.sciencedaily.com/releases/2016/06/160607151243.htm.

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