苔藓蛋白在老年痴呆症中起作用

2020-09-30 168苔藓

华盛顿大学医学院分子生物学和药理学教授Raphael Kopan博士的目标是预防阿尔茨海默氏病。在Ralph S. Quatrano博士实验室,Spencer T. Olin教授和WUSTL丹佛斯校区生物学系主任的实验室研究的苔藓植物Physcomitrella patens可能会使Kopan朝着这个目标迈进,苔藓蛋白在老年痴呆症中起作用。方法如下。

研究背景

哺乳动物中的早老素基因(PS)为称为伽马分泌酶的酶提供催化活性,该酶可裂解或切割重要的蛋白Notch,Erb4和淀粉样蛋白前体蛋白(APP),这是细胞用于仲裁的所有沟通通道的关键组成部分在开发过程中发挥作用。在哺乳动物中存在两种哺乳动物基因,它们的突变引起阿尔茨海默氏病的较早发作。一种是APP,其中蛋白质的片段积聚在与疾病相关的淀粉样斑块中。在PS蛋白中发现了另一个常见的突变位点。 γ分泌酶含有PS,可处理粘在细胞膜上的蛋白质。

这种以PS为核心的酶介导了两个细胞决定。一种是切割APP,并作为副产物生成与阿尔茨海默氏症相关的坏肽;另一种是响应特定刺激而切割Notch蛋白。然后,Notch自由进入细胞核,参与调节正常基因的表达。没有Notch活动,哺乳动物就没有生存的机会。

Notch是哺乳动物近距离通讯渠道的一部分,多年来,它与PS有着密切的合作关系。但是,Notch在植物细胞中不存在,而植物中的PS功能仍然是神秘的,直到Quatrano的博士后研究员Abha Khandelwal博士来到WUSTL并对理解植物中的信号转导感兴趣。

Khandelwal说:“当我检索文献时,与Notch等哺乳动物对应物相比,植物信号转导途径的记录不是很好。” “与此同时,我的丈夫Dilip Chandu博士正在Kopan实验室研究如何研究PS功能而不受其主要底物Notch干扰的方法。”

苔藓蛋白在老年痴呆症中起作用

这鼓励Khandelwal在植物基因组中搜索PS基因,包括Quatrano实验室可使用的最近测序的Physcomitrella patens基因组。除了已知的拟南芥PS,她还在Physcomitrella中发现了该基因,并问:“ PS在苔藓中起什么作用?它是作为一种酶还是具有不同的功能?”

“苔藓就像酵母菌一样,具有强大的能力,您可以实际选择一个基因并将其删除,突变或用任何来源的另一个基因替换它。这种方法使我们能够辨别一个基因在苔藓中的价值和功能。” Quatrano,他是苔藓基因组测序的全球领导者。 “由于这一特性以及我们和全球财团在过去几年中开发的其他特性,它是通过实验识别基因功能的绝佳系统。”

这样,合作就诞生了。通过在Kopan实验室中吸收团队的专业知识,Quatrano实验室开始在苔藓中进行PS的实验,最终导致了最近在《美国国家科学院院刊》上报道的富有成果的合作。 Khandelwal继续去除PS,结果是一个明显的变化-表型。缺少PS的苔藓看起来与众不同,生长着笔直而坚硬的细丝,而不是像弯曲且弯曲的细丝那样生长完整的PS基因的母苔。

Quatrano说:“苔藓蛋白在老年痴呆症中起作用,这表明该基因具有明显的功能,显然不需要Notch。我们只是不知道确切的含义,但我们提出了一个假设进行检验。”

这种表型激起了科潘的兴趣:他看到了独立于Notch来研究PS角色的潜力。 Khandelwal和Chandu采取了表型,将哺乳动物形式的PS转变为表型并进行了拯救。同样,将moss基因插入哺乳动物细胞可逆转缺乏PS功能的动物细胞遭受的某些损失,证明人和moss蛋白具有进化保守功能。

Quatrano说:“在苔藓中,蛋白质几乎可以互换。” “这表明PS在Notch途径之外发挥作用,并且可能在哺乳动物系统中为其主要作用提供线索,而与哺乳动物细胞中的底物无关。”

坎德尔瓦尔说:“我们惊讶地发现,来自苔藓和人类的基因不仅在结构上是保守的,而且具有相似的功能。”

兼职哺乳动物的蛋白质

Kopan说:“我们花了很多时间试图找到PS的活性来规避APP的裂解,这是非常困难的。” “重要的是,即使通过突变消除了人类的酶活性,人类蛋白质也能在植物细胞中发挥作用。我们偶然发现,哺乳动物的PS蛋白除了具有酶的功能外,还可以发挥其他功能,即其除了γ分泌酶以外,还具有其他功能。我们现在正在密切关注以定义这些月光功能并确定其对疾病的贡献。”

在苔藓中,突变表型表明PS可能在信号收集,细胞骨架组织和/或细胞壁组成和组织中起作用。 Quatrano和Khandelwal正在调查中。 Kopan,Chandu等人正在寻找PS在哺乳动物细胞中的月光活动。

Kopan说:“作为一名发育生物学家,我的工作是像翻译制造商手册一样翻译遗传密码,这是通过对基因和蛋白质功能的详细了解来完成的。” “不幸的是,我们一次只做一个基因,慢慢建立网络,弄清楚上下文是什么。我们不能一次想到所有的基因。我们必须研究一小部分基因以及它们的方式。与他们的“朋友”一起工作,并希望我们的观察结果能够在一个连贯的网络中融合在一起。”

Quatrano说,这两个实验室之间的合作反映了“基因组时代”可以做什么。

Quatrano说:“今天,坐在计算机上,您可以从数百种微生物,动物,真菌,昆虫和植物中提取我的基因组数据,而且您正在看到更多证据表明基因在广泛不同的生物体中均处于保守状态。” “这项合作是将两个实验室整合在一起的一个完美例子,这些实验室表面上除了一种蛋白质外没有其他共同点,而两个人都知道另一种蛋白质的利益。这带来了巨大的贡献,有望带来更多的线索。关于PS的功能。”

通过这项研究,Kopan和Quatrano实验室以及其他实验室可以使用这种出色的植物模型,不仅可以了解阿尔茨海默氏病治疗期间的一些脱靶效应,而且可以揭示植物中的新型相互作用和途径。

引用

Washington University in St. Louis. "Moss Protein Plays Role In Alzheimer's Disease, Researchers Believe." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 February 2008. www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080208153632.htm.

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