蛋白质帮助细菌误导免疫系统

2020-11-20 367支原体

蛋白质帮助细菌误导免疫系统,由斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家领导的一个团队发现了一种不寻常的细菌蛋白,它几乎可以附着在任何抗体上,并阻止其与目标结合。蛋白质M,正如它的名字一样,可能帮助一些细菌逃避免疫反应,建立长期感染。

如果后续研究证实蛋白M能够战胜抗体反应,那么它很可能成为新的抗菌疗法的目标。蛋白质与抗体普遍结合的独特能力也应该使其成为研究和药物开发的宝贵工具。

"蛋白质M对抗体的作用代表了一种非常聪明的进化技巧,"领导这项研究的TSRI的Lita Annenberg Hazen免疫化学教授和研究所教授Richard A. Lerner博士说。

新的发现是通过TSRI和其他地方的几个实验室之间的合作实现的,在2014年2月7日的《科学》杂志上进行了描述。

意外的发现,蛋白质帮助细菌误导免疫系统

这一意外的发现源于对多发性骨髓瘤(B细胞癌)起源的了解。大肠杆菌(E. coli)、幽门螺杆菌(H. pylori)和丙型肝炎病毒等生物体的慢性感染可导致克隆性B细胞增殖,以及淋巴瘤和骨髓瘤。

为了更好地理解这一过程,该团队对支原体进行了研究,支原体是一种长期感染人的寄生虫,主要局限于细胞表面。

为了寻找与长期支原体感染相关的因素,Lerner实验室的高级职员科学家Rajesh Grover博士测试了多发性骨髓瘤患者血液中针对各种支原体的抗体样本。其中一种被抗体识别的蛋白质来自生殖器支原体,这种支原体会引起人类的性传播感染。

令科学家们惊讶的是,每一个被测试的抗体样本都显示出对这种蛋白质的反应性。但进一步的测试清楚地表明,这些抗体反应并不是对大规模感染生殖器支原体的反应。相反,科学家们发现,神秘的M. genitalium蛋白似乎已经进化成简单地与它遇到的任何抗体结合。

蛋白质帮助细菌误导免疫系统,这给免疫系统带来了一个潜在的重大问题。抗体反应的目的是用精确的目标攻击来对抗入侵的病原体,每一个都是从数以亿计的不同抗体的巨大剧目中挑选出来的。实际上,该系统被设计为不会普遍地与任何一个目标结合。如果它这样做了,那么这样的目标可以作为一个普遍的诱饵,有可能使整个抗体反应无效。

目前的研究表明,M. genitalium已经进化出了这样的诱饵。"它能通用地与每一种抗体结合--能够劫持整个抗体剧目的多样性--但同时它又能阻断该抗体与其预定生物分子靶标之间的特异性相互作用,"Grover说。

'蛋白质M'

团队决定将其称为 "蛋白质M"。

为了更好地理解蛋白质M的工作原理,TSRI结构生物学博士、汉森结构生物学教授、综合结构和计算生物学系主任Ian Wilson实验室的职员科学家Xueyong Zhu博士和同事们采用了结构生物学的方法。利用X射线晶体学和其他技术,包括TSRI实验室助理教授Andrew Ward博士的电子显微镜,该团队确定了蛋白质的3D原子结构,同时蛋白质与各种人类抗体结合。

与全球结构数据库 "蛋白质数据库"(Protein Data Bank)中成千上万的已知结构相比,蛋白质M显得独一无二。

数据还显示,蛋白质M与每一种抗体的抗原结合臂的外端都有一个小的、不变的--"保守的"--区域结合。"它很可能在抗体的主要抗原结合区域上延伸出自己的另一端,就像一个尾巴,"朱说。

该团队现在正在研究蛋白质M在生殖器官感染期间的功能。似乎很可能,尽管M. genitalium拥有自然界最小的细菌基因组之一,但这种奇葩蛋白质的进化是为了帮助M. genitalium应对免疫反应。"它似乎代表了一种优雅的进化解决方案,以解决支原体在逃避适应性免疫系统方面的特殊问题,"Grover说。"地球上最小的寄生细菌似乎已经进化出了最复杂的入侵分子机器。"

不寻常的--也是不寻常的有用

如果蛋白M被证实是抗体的通用诱饵,它将成为新药的目标,这将使它更容易治疗慢性的、有时是无声的感染,由M.genitalium和任何其他微生物进化出类似的抗体穿刺防御。慢性感染可导致一系列其他问题,包括炎症性疾病和癌症。

原则上,蛋白M也可以被设计成针对特定的B细胞群体--产生抗体并在其表面表达抗体的免疫细胞。因此,Protein M可以将杀伤细胞的毒素输送到癌性B细胞,而不是健康的B细胞,例如治疗某些淋巴瘤。

在以抗体为基础的药物时代,蛋白M最直接的用途可能是作为试管和细胞培养物中抓取抗体的工具,对于制备高纯度抗体的研究和药物制造非常有用。其他通用的抗体结合蛋白也已经以这种方式投入使用,但到目前为止,似乎没有一种蛋白M的工作做得很好。"这可能是有史以来发现的最有用的抗体纯化装置,"Lerner说,他已经在与工业界洽谈将这种蛋白商业化。

引用

Scripps Research Institute. "The ultimate decoy: Protein helps bacteria misdirect immune system." ScienceDaily. ScienceDaily, 6 February 2014. www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140206141847.htm.

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