科学家从黄蜂毒液中制造出杀菌分子

2020-11-05 379细菌

科学家从黄蜂毒液中制造出杀菌分子。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家领导的一个团队从黄蜂毒液中发现的有毒蛋白质中设计出了强大的新抗菌分子。该团队希望将这些分子开发成新的杀灭细菌的药物,考虑到抗生素耐药性细菌的数量越来越多,而这些细菌会导致败血症和肺结核等疾病,这是一项重要的进展。

科学家从黄蜂毒液中制造出杀菌分子

在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究中,研究人员改变了一种来自亚洲常见黄蜂物种--韩国黄蜂Vespula lewisii的高毒性小蛋白。这种改变增强了该分子杀死细菌细胞的能力,同时大大降低了其伤害人类细胞的能力。在动物模型中,科学家们表明,用这些改变制成的这个系列的新型抗菌分子可以保护小鼠免受原本致命的细菌感染。

研究背景

细菌感染急需新的药物治疗,因为许多循环的细菌种类已经对旧的药物产生了耐药性。美国疾病控制与预防中心估计,每年有近300万美国人感染抗生素耐药微生物,超过3.5万人死于这些微生物。在全球范围内,这个问题更加严重:败血症是一种由广泛的细菌感染引发的经常致命的炎症综合征,据认为,在2017年,全球约有五分之一的死亡人数。

"迫切需要新的抗生素来治疗不断增加的耐药性感染,而毒液是一种尚未开发的新型潜在药物来源。我们认为,像我们在这项研究中设计的毒液衍生分子将成为新的抗生素的宝贵来源,"研究资深作者César de la Fuente博士说,他是宾夕法尼亚大学精神病学、微生物学和生物工程的总统助理教授。

研究内容

科学家从黄蜂毒液中制造出杀菌分子,De la Fuente和他的团队从一种小的蛋白质或 "肽 "开始,称为mastoparan-L,是白蜂毒液中的关键成分。在黄蜂蜇伤时,含有乳酸菌-L的毒液通常不会对人类造成危险,但它的毒性很大。它能破坏红血球,并引发一种过敏/炎症反应,对易感者来说,这种反应可导致一种致命的综合症,称为过敏性休克--血压下降,呼吸变得困难或无法呼吸。

mast-L还因其对细菌种类的中等毒性而闻名,使其成为工程新抗生素的潜在起点。但仍有一些未知数,包括如何增强其抗菌性,以及如何使其对人类安全。

该团队搜索了数百种已知抗菌肽的数据库,发现了一个小区域,即所谓的五肽基序,它与强大的抗细菌活性有关。然后,研究人员用这个基团取代了被认为是对人体细胞毒性的主要来源的mast-L一端的一段。

在一组关键的实验中,研究人员用mast-MO处理小鼠,几个小时后,小鼠感染了本来致命的、诱发败血症的大肠杆菌或金黄色葡萄球菌菌株。在每次测试中,抗菌肽使80%的治疗小鼠活着。相比之下,用mast-L治疗的小鼠更不容易存活,并且在用更高剂量治疗时出现了严重的毒副作用--在这个剂量下,mast-MO没有引起明显的毒性。

在这些测试中,mast-MO的效力似乎也可与庆大霉素和亚胺培南等现有抗生素相媲美--由于耐药菌株的扩散,这些抗生素需要替代品。

研究意义

De la Fuente和他的同事们在研究中发现,有证据表明,乳酸菌-MO通过使细菌细胞的外膜变得更加多孔--这也可以提高联合给药的抗生素穿透细胞的能力--以及通过召唤抗菌白细胞来杀死细菌细胞。同时,肥大-MO似乎还能抑制某些细菌感染中可能导致严重疾病的那种有害的免疫过度反应。

研究人员创造了几十种mast-MO的变体,并发现了一些似乎显著增强了抗菌能力的变种,而对人体细胞没有毒性。他们希望将这些分子中的一种或多种开发成新的抗生素,并期望在未来采取类似的方法,将其他毒液毒素转化为有前途的抗生素候选品。

"我们在这项研究中使用的原则和方法可以更广泛地应用于更好地理解多肽分子的抗菌和免疫调节特性,并利用这种理解做出有价值的新疗法,"de la Fuente说。

引用

University of Pennsylvania School of Medicine. "Scientists engineer bacteria-killing molecules from wasp venom: Potential new antibiotics work by disrupting bacterial membrane and summoning immune cells in animal models." ScienceDaily. ScienceDaily, 12 October 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/10/201012164223.htm.

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