科学家们已经找到了对付真菌对抗真菌药物耐药性的方法

2020-10-15 120真菌

科学家们已经找到了对付真菌对抗真菌药物耐药性的方法,来自罗蒙诺索夫莫斯科国立大学A.N.Belozersky理化生物学研究所的科学家们展示了抑制真菌对抗真菌药物耐药性的可能性。这项工作的结果可以作为开发有效的抗真菌药物的基础,已经发表在FEMS酵母研究杂志上。

科学家们已经找到了对付真菌对抗真菌药物耐药性的方法

越来越多的科学家发现对已知的抗真菌药物(抗真菌药物)有耐药性的致病真菌菌株有很多不同的抗真菌药物。它们最常见的靶点是麦角甾醇生物合成途径。麦角甾醇定位于真菌质膜中,与动物细胞中的胆固醇相似并具有相同的功能。莫斯科罗蒙诺索夫州a.N.Belozersky理化生物学研究所微生物分子能量部的高级研究员德米特里·诺尔说,抗真菌药物会破坏麦角甾醇的生物合成,从而抑制真菌细胞的重要功能,同时对动物细胞没有明显伤害,也是这项研究的第一作者。此外,德米特里·诺尔是一款流行的棋盘游戏《进化》的作者。

研究背景

导致耐药性的突变使致病真菌能够在抗真菌药物的作用下存活下来。因此,具有这种突变的真菌菌株正在积极传播,取代那些不太“幸运”的菌株。有些突变只对一种特定的抗真菌化合物产生抗药性,而另一些突变则对一系列抗真菌药物起保护作用。这种效应被称为“多药耐药”,通常与所谓的ABC转运蛋白(ATP结合盒)的过度激活有关。ABC转运蛋白是从细胞中泵出不需要的物质的膜酶。通常情况下,细胞转运体与有限的一组分子一起工作,但其中一些可能会保护细胞免受大量化合物的伤害。这项工作描述了一种方法,使这些ABC转运蛋白的工作无效,以防止它们干扰抗真菌剂进入细胞。

研究内容

实验是在面包酵母细胞上进行的,面包酵母是一种常见的真菌模型物体。荧光染料和真菌毒性化合物(如众所周知的克霉唑)一起被添加到细胞中。这些染料是烷基罗丹明,通过测量它们的荧光可以很容易地在细胞内外进行追踪。这一信息很重要,因为难溶于水(疏水性)的烷基罗丹明分子被细胞膜有效吸收。同时,ABC转运蛋白的活性与吸收作用相反,ABC转运蛋白将外源物质从细胞中挤出。Pdr5p蛋白就是这样一种转运蛋白,科学家已经证明它在从酵母细胞中泵出烷基罗丹明中起关键作用。科学家们试图追踪染料的分布与它们“帮助”药物杀死真菌的能力之间的关系。

“细胞活力的测定方法如下:如果细胞悬浮液中加入抗真菌剂,然后转移到固体培养基中,过一段时间后,存活的细胞形成可以计数的菌落。因此,人们可以估计使用过的药物成分的有效性”,德米特里·诺尔说。

研究结果

研究小组发现辛基罗丹明是测试染料中最有效的一种,它在提高传统抗真菌药物的效果方面优于其他所有染料。科学家们还解释了这是如何发生的。烷基罗丹明被ABC转运蛋白从细胞中主动弹出,但是,由于这些化合物具有极强的疏水性,它们会立即再次被捕获。结果,ABC转运者被欺骗了:他们完全参与了烷基化罗丹明的泵出,因此他们没有能力泵出克霉唑等有害药物。

德米特里·诺尔说:“将来,可能会发现一种类似的无色化合物,用于药理作用——另一种烷基化穿透阳离子。”

因此,科学家们已经找到了对付真菌对抗真菌药物耐药性的方法,在研究过程中,人们发现了如何迫使真菌“忘记”药物治疗,而是与“风车”如烷基化罗丹明抗争。这方面的进一步研究必将有助于改善抗真菌药物的组成。

引用

Lomonosov Moscow State University. "Fungi must die: Scientists have figured out how to deal with fungal resistance to antimycotic drugs." ScienceDaily. ScienceDaily, 21 April 2016. www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160421114610.htm.

上一篇下一篇