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在分子中快速发现抗生素效应

2019-12-02 11真菌

90年前,在Alexander Fleming的实验室里,霉菌偶然接触到一种细菌培养物。这位苏格兰细菌学家观察到,霉菌产生了一种物质,可以杀死细胞培养皿上的细菌。他发现了青霉素,最早的抗生素之一。现在市场上有几十种抗生素,科学家们仍在孜孜不倦地寻找新的抗菌药物,因为它们在医学上是急需的。这些药物中有很大一部分是天然产物,或者以它们为来源。检测方法仍然和 Fleming时代一样:如果一种物质可以杀死细胞培养皿中的细菌,那么它就是一种抗生素。

在分子中快速发现抗生素效应

瑞士苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Steven Schmitt 教授和他的同事们现在已经对Fleming的方法进行了现代化和微型化,使其适合于对微生物及其产生的物质进行大规模筛选。“虽然目前用传统方法检测一万种物质的产生者需要一年的时间,但我们能够在几天内检测出数百万种变异,”Schmitt 说。

德国联邦理工学院的科学家们与荷兰和德国的同事们一起,已经成功地用这项新技术鉴定出了一些新的抗生素候选品种,在分子中快速发现抗生素效应。下一步,科学家们将研究这些分子是否适合医学应用。

“泡泡茶”中寻找活性物质

Alexander Fleming使用直径为10厘米的细胞培养皿,但这项被称为“纳米弗莱明”(nanoFleming)的新技术,使用了直径只有半毫米的微小凝胶珠,让人想起了泡沫茶或分子美食学(molecular gastronomy)的仿鱼子酱。在这些珠子里,科学家可以测试新的抗生素活性物质。为此,他们嵌入了大量的感应细菌和一种微生物,产生一种具有潜在抗生素作用的物质。

如果产生的物质有抗生素作用,传感器细菌就会死亡。如果没有效果,它们就会增殖并形成细胞簇。在用荧光染料标记传感器细菌后,科学家们可以使用高通量的分选方法来分离弱荧光凝胶珠。这些含有产生活性抗生素的微生物。然后,科学家们可以继续识别这种物质。

更有效的抗生素

科学家们最近在《自然化学生物学》杂志上发表了他们的最新论文,他们测试了6000种多肽(短蛋白)的抗生素效果。这些分子类似于一组已知的被称为l的肽抗生素。科学家们想要研究是否有可能通过智能的方式改变l抗生素的分子结构来提高抗生素的疗效或绕过已知的耐药机制。

他们与荷兰和德国科学家合作,从已知的l抗生素及其结构和功能亚基着手。采用生物技术的方法,他们以各种可能的方式将这些不同的亚基结合在一起,创造了一组微生物来生产这些重组肽。研究小组用纳米弗莱明法测试了它们,发现11种肽,它们要么比传统的低剂量抗生素更有效,要么能够绕过已知的耐药性机制。

在自然界中寻找物质

Schmitt说:“在分子中快速发现抗生素效应,这种方法在研究自然界中发现的微生物是否会产生尚未发现的活性物质方面也很有效。”他解释说,微生物试图用生化化合物消灭它们的竞争对手是一种自然和普遍的机制。因此,有可能在诸如土壤样本或在人类皮肤和唾液中发现的微生物群等栖息地发现新的抗生素类,而这一领域还没有得到详细的研究。这项新技术将能够很好地分析来自这些栖息地的微生物。“由于我们现在能够在比以前短得多的时间内对更多的活性物质生产商进行检测,所以从稀有微生物中发现活性物质的可能性要大得多。”

这项技术也可以应用于在第一次筛查中已经存在的附加标准的检测,如人体血液中抗生素物质的稳定性或对耐药性机制的规避。此外,还可以在凝胶珠上安装不同种类的感应细菌——这些细菌是活性物质绝对应该杀死的,比如病原体;而另一些是绝对不应该伤害的,比如健康皮肤上或口腔菌群中发现的有益细菌。

引用

ETH Zurich. "Finding antibiotic-effect in molecules quickly." ScienceDaily. ScienceDaily, 29 April 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190429104734.htm.

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