当过程变得艰难时,粘菌开始合成

2019-09-06 437粘菌

在丰产时期,单细胞粘菌盘基网柄菌过着独居的生活,咀嚼着散落在森林地面上的细菌。但这些简单的生物可以做出英勇的发育行为:当细菌食物供应枯竭时,盘基网柄菌阿米巴菌与其邻居结合,形成一个多细胞塔。

在即将发表在《自然化学生物学》上的一项研究中,英国剑桥索尔克生物研究所和分子生物学医学研究委员会(MRC)的研究人员,使用传统的和基于计算机的方法来展示盘基网柄菌如何合成分化诱导因子DIF-1的化学信号,DIF-1是分化诱导因子的缩写,是这种发育转化所必需的。 霍华德·休斯医学研究所的研究员Joe Noel博士解释说,”生物信息学、酶学、结构生物学和遗传学的综合研究方法的力量是什么?它揭示了为什么生物利用自然化学物质在具有挑战性的生态系统中生存和繁荣。”

当过程变得艰难时,粘菌开始合成

极端环境产生天然产物

当粘菌挨饿时,它们共同形成一个多细胞鼻涕虫样的生物,集体移动到一个温暖的地方。在那里,为了响应DIF-1信号,蛞蝓真的站了起来,它们的细胞要么变成一列茎细胞,要么变成下一代孢子细胞,它们栖息在柱顶,等待食物供应的恢复。

Noel实验室的博士后研究员、该研究的联合第一作者Michael Austin博士对III型PKSs酶合成多种植物和微生物聚酮一直很感兴趣。植物制造聚酮类天然产品,如黄酮类化合物和二苯乙烯,用作防晒霜、抗生素、花色素和抗氧化剂。Austin解释说:“人们也越来越认识到,植物多酮作为绿茶、红酒和大豆的健康促进成分,在人类饮食中具有显著的益处。”

事实证明,DIF-1属于相同的人群。“在阅读《自然》杂志上一篇关于聚酮多样性的综述文章时,我们意识到DIF-1的核心化学结构与III型PKSs植物产生的天然产物相似,DIF-1是盘基网柄菌中一个重要的发育信号,”Austin回忆说。

当过程变得艰难时,粘菌开始合成

关于粘菌的研究

当时,盘基网柄菌正处于基因组测序的过程中,原始的DNA测序数据片段正在公共数据库中存储。Austin回忆说:“一天晚上,我进行了一项生物信息学研究,以寻找基因证据,证明盘基网柄菌中存在III型PKS。”Austin利用各种计算机程序在硅中寻找、组装和翻译相关的原始DNA测序片段,首先将其转化为基因,然后再转化为这些基因编码的蛋白质,重建了两个III型pks样基因序列,也发现了一个令人惊讶的结果。

出乎意料的是,这些推断的III型PKSs基因蓝图显示,每一个III型盘基上皮细胞PKS都融合到其他酶活性蛋白域。这是以前从未见过的混合排列,就像一个非常高效的水桶传递队,在粘菌细胞中合成聚酮分子。

Austin说:“大自然已经为利用这种新的领域安排铺平了道路,使生物工程更有效地为人类制造改性聚酮。”

搬到板凳上,Austin和Noel实验室经理Marianne Bowman分离出编码III型PKS结构域的盘基网柄菌DNA,不仅确定了它们的结构,这确实与一种植物PKS类似,而且还表明,其中一个名为Steely2的盘基网柄菌在试管中制造了DIF-1的化学支架。剩下的就是证明黏菌本身使用新发现的酶来制造DIF-1。

为此,Austin和Noel向合著者Robert Kay博士求助。Kay博士是位基网柄上皮细胞分化专家,也是MRC的研究小组成员。“我们写了一篇论文,Rob Kay一个版本,说,‘你不认识我们,但我们是这么做的。生物化学方面,我们已经确定了制造生物活性DIF-1分子的基本前体的机制。’”

Kay回答说,他和合著者Tamao Saito博士。在最近完成了整个盘基网柄上皮细胞基因组的最终组装和注释之后,包括Kay小组在内的许多科学家在全球范围内合作完成了这项工作。

Saito和Kay独立工作,删除了盘基网柄菌的Steely2基因。由此产生的“缺陷”粘菌不仅不能制造DIF-1,还不能建造救援塔,这正是Noel实验室想要听到的生物学证实。这两个实验室汇集了数据,现在作为一个完整的故事发表了他们的研究成果,同时继续合作,研究这种在森林地面爬行的迷人生物的化学多样性。

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合作揭示分子机理

Noel说:“这是一个很好的例子,在这个例子中,关于谁做了什么,自我被推到了一边。相反,作为一个科学团体,各个团体聚集在一起,讨论生物学中的一个基本问题。在这个过程中,我们共同在盘基网柄上皮细胞中发现了一个高效的化学工厂,它告诉我们如何修改其他生物体中使用的类似系统,从而从大自然中生产重要的药物。”

对Noel来说,问题在于如何理解传统上被忽视的生物复杂性——自然界中存在的大量天然化学物质。生物体使用化学物质作为与其周围环境相互作用的一种手段,人类利用这一事实发现了今天用于治疗疾病的绝大多数药物。“在我们的案例中,最基本的问题是为什么生物体会制造化学物质,这些分子在自然界中扮演什么角色,以及在数百万年的时间里,用来制造化学物质的细胞机制是如何进化的,从而为宿主生物体的生存和繁荣提供了新的途径。了解自然化学物质的多样性及其产生机制,为我们提供了一个窗口,让我们回顾过去,了解生物体是如何在分子水平上进化的。”

引用

Salk Institute. "When The Going Gets Tough, Slime Molds Start Synthesizing." ScienceDaily. ScienceDaily, 14 August 2006.
www.sciencedaily.com/releases/2006/08/060814094559.htm.

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