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基因组挖掘发现19种新的天然产物

2019-08-13 31放线菌基因组挖掘

它花了两个博士后研究人员,实验室技术员,四个大学生和他们的教师顾问只用了四年时间,这在医药领域只是一眨眼的功夫,研究人员报告说,他们对1万株细菌进行了筛选,从中分离出19种独特的、此前未知的膦酸盐天然产物的基因。每一种产品都是一种潜在的新药。其中一种已经被确认为抗生素。

研究人员将他们的发现发表在《美国国家科学院院刊》上。

基因组挖掘发现19种新的天然产物

研究背景

伊利诺伊大学微生物学教授William Metcalf说,磷酸盐是一种丰富多样的天然信号分子,已经被证明对医学和农业有用。

Metcalf说:“我们关注磷酸盐是因为我们知道它们具有很强的生物活性——抗生素活性、抗病毒活性、除草剂活性。”他说,细菌利用这些化合物向它们的微生物邻居发出信号,或者在浓度更高的情况下杀死它们。

研究人员说,天然生产的磷酸盐具有巨大的药用潜力。

van der Donk说:“在20种已知的天然产物磷酸盐中,有两种用于商业用途,一种用作临床抗生素,另一种用作除草剂,还有一种正在临床试验中用于治疗疟疾。”“这15%的药物开发成功率远远高于天然产品整体平均0.1%的估计。”

基因组挖掘发现19种新的天然产物

研究内容

博士后研究员kousan Ju使用了一种名为“基因组挖掘”的技术,从10000株放线菌基因组中寻找pepM基因,pepM是大多数膦酸盐生物合成所必需的单基因。随后,博士后研究员Jiangtao Gao和Ju一起对磷酸盐进行了纯化和结构表征。

“基因组挖掘以前也被使用过,但一次只对少数生物体使用,”Ju说。“我们想知道,这种方法是否能够在与药物发现相关的规模上切实可行。”

研究小组鉴定出278株具有pepM基因的菌株。

Metcalf说:“如果你有这种基因,就意味着你在制造一种膦酸盐的天然产物。”

然后,研究人员对所有278株具有该基因的菌株的全基因组进行了测序。通过检测pepM两侧的基因,研究人员可以判断他们是在寻找构建新的磷酸盐的途径,还是在重新发现旧的磷酸盐。

“在过去,制药公司会对所有10000种提取物进行生物检测,”Metcalf说。他说,他们将对感兴趣的化合物进行纯化,确定它们的结构,然后试图弄清楚它们是否发现了新的东西。

“这非常、非常乏味,而且非常昂贵,”他说。“对于一家拥有数百名员工的大公司来说,即使不是几十年,也需要数年时间。”

这项新的努力产生了许多新的化合物。

基因组挖掘发现19种新的天然产物

研究结果

“到目前为止,我们已经分离出19种新的磷酸盐,包括那些具有抗生素特性的磷酸盐和其他一些此前未知结构的磷酸盐,”Ju说。“换句话说,到目前为止,我们发现的膦酸盐天然产品的库存已经翻了一番。”

这19个新结构是由278个放线菌中新发现的78组含有pepM基因的磷酸盐组成的。研究人员称,这19种细菌中有一种被研究小组命名为argolaphos,它被发现对三种致病细菌最有效:伤寒沙门氏菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。

研究意义

研究人员将这些新发现描述为一个概念的证明,即基因组挖掘可以在一定程度上加快药物发现的进程,重点是自然产生的化合物,这是最有希望的新药先导之一。

研究人员写道:“这些生物产生的小分子一直是近三分之二人类药物的来源或灵感来源,但近年来,由于成本高、重新发现的速度加快等原因,这一领域的研究有所减少。”天然产物也是一种急需的新抗生素的来源。

“直到今天,我们所有抗生素的75%都是天然产物——无论是天然产物本身,还是其衍生物,”van der Donk说。

他说:“我们的研究表明,基因组挖掘不仅是开发新自然产品的可行途径,而且还有大量的新化合物等着从微生物菌株的基因组中发现。”

引用

University of Illinois at Urbana-Champaign. "Genome mining effort discovers 19 new natural products in four years." ScienceDaily. ScienceDaily, 8 September 2015.
www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150908133317.htm.

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