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生物学家创造了一套调整基因回路的工具箱

2019-07-10 96细菌肠道益生菌基因

莱斯大学的科学家为合成生物学家创造了一个工具箱,他们需要精确地调整基因回路的输入和输出水平。这项研究发表在《自然通讯》(Nature Communications)的网络版上,对于那些系统地改造细菌和其他有机体,让它们完成它们自然不会做的任务的生命科学家来说,这是一个福音。

生物学家创造了一套调整基因回路的工具箱

在身体需要的时间地点为对抗疾病打开大门

“益生菌就是一个例子,”莱斯大学生物科学副教授、这项新研究的联合首席科学家Matthew Bennett说。“它们是有益的肠道细菌,对人类健康至关重要,许多合成生物学家正在研究设计能够诊断或对抗疾病的益生菌。这样的工程益生菌将能够在人体内产生药物或其他复杂分子,来对抗从癌症到炎症性肠病等多种疾病。”

Bennett说,在身体需要的时间和地点生产药物将为对抗疾病打开新的大门,合成生物学家一直在努力设计精确到足以进行药物传输的电路。

他说:“合成生物学家需要创造出一种基因,这种基因可以根据环境的提示开启或关闭。”“这些就像传感器一样,让益生菌根据环境线索在需要的时候生产药物。”

生物学家创造了一套调整基因回路的工具箱

创造基因“开关”启动器

Bennett、研究生Ye Chen、博士后研究员Joanne Ho和David Shis以及休斯敦大学的同事们利用大肠杆菌,利用模块化的分子构建模块,创造了启动子,可以根据需要启动或关闭基因。

虽然基因电路在某些方面类似于电路,但开关要复杂得多。基因本身不能产生它们所编码的蛋白质。相反,专门的酶会读取基因,并根据它们所读取的信息来清除蛋白质。基因启动子是这个过程中的另一个专家。

“启动子驱动基因,”Bennett说。它启动解码,并决定基因何时开启或关闭。

他说:“合成生物学家一直在设计启动子区域,以对不同的化学信号做出反应,但我们一直固守着大自然给我们的东西。”“一个对化学物质有反应的天然启动子在合成基因回路中可能表现不好。它可能不会像我们希望的那样打开或关闭目标基因。如果一种细菌想要感知某种特定的化学暗示,它就会按自己需要的方式开启或关闭基因。它可能会打开一点,也可能会打开很多。我们以前对此没有多少控制。”

此外,Bennett说,许多启动子是“漏的”,因为即使它们关闭了一个基因,它仍然会产生少量的蛋白质。

他说:“自然界之所以会出现漏电现象是有进化原因的,但当你在设计电路时,你需要更高的精确度。”

启动子是DNA的区域,一部分是地址线,一部分是说明书。它们不仅告诉转录蛋白从哪里开始读取一个基因,而且还能调节基因被激活的程度——不管它产生的蛋白质是多还是少。使用模块化的方法,Bennett的团队开发了一种设计方案,用于创建无泄漏的启动器,可以根据需要启动。

生物学家创造了一套调整基因回路的工具箱

创建无泄漏的启动器

休斯顿大学的数学家Kresimir Josic、Chinmaya Gupta 和William Ott计算出了每个构建块所需的一些特定性质,并与莱斯团队的成员合作,他们在大肠杆菌中设计、创造和测试了这些特性。不同的区块被混合和匹配,形成一个启动子库,每个启动子都被设计成以特定的方式对一个或多个化学输入作出反应。

例如,在一个基因电路中,一个基因可以被编程,当它收到一个特定的提示时就会打开,而这个基因的产物可以是一个小分子蛋白质,它反过来激活或关闭另一个基因。通过将这些基因串在一起,合成生物学家可以构建复杂的电路。

“这种能力对于构建需要精确输入和输出关系的合成基因调控回路至关重要,”Bennett及其同事在《自然通讯》(Nature Communications)杂志的论文中写道。“这篇论文提供了一种简单、成本效益高的工程启动子方法,提供了用户定义的动态范围,将能够微调活细胞内合成生物和化学回路中的代谢通量。”

Bennett说,这个项目的另一个关键因素是设计一种只能在两种或两种以上线索出现时激活的激活子。

他说:“大自然只给我们提供了几个使用多种输入的启动子的例子,因此设计无泄漏、易于使用的多输入启动子是我们的首要任务。”

引用

Rice University. "Biologists create toolkit for tuning genetic circuits: Gene promoter library allows for precise tuning of genetic inputs, outputs." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 January 2018.
www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180111115337.htm.

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