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突变之外:一类肠道肿瘤的耐药性原因

2019-10-21 44健康相关癌症

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一种软组织癌(肉瘤),大多数情况是由基因突变引起的,这些基因是癌症治疗药物的靶点,而这些癌症治疗药物可以抑制“凶恶“的癌症促发展酶的活性。

突变之外:一类肠道肿瘤的耐药性原因

表观遗传变化与胃肠道间质瘤

但是估计有10%-20%的GIST没有可识别或可靶向的突变。现在,波士顿地区癌症研究合作组织的研究人员已经阐明了这些难于治疗的癌症得以发展的分子机制,并且在实验室实验中已经确定了可能导致有效新疗法的策略。

这项研究是麻省总医院(MGH),麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所,达纳-法伯癌症研究所(DFCI)和哈佛医学院路德维希中心(HMS)研究人员的共同努力,已发表在《自然》杂志上。

重要的是,研究人员证明了“表观遗传”变化——不是由基因突变引起,而是肿瘤细胞读取基因代码方式的变化——可能导致GIST和其他癌症的发展,以及如何可能使致癌机制短路。

突变之外:一类肠道肿瘤的耐药性原因

绝缘子与FGF4基因

研究人员布拉德利·E(Bradley E)表示:“一个人的基因组由大约6英尺长的DNA组成,这些DNA非常仔细地包裹起来以适合显微镜下的细胞。细胞用来压缩所有这些DNA的技巧之一是将其绑成小环。”

他把这个过程比喻为鞋带,在鞋带中,每个精心打结的环被一个结分开。用科学的话来说,细胞中的“结”被称为“绝缘子(insulator)”。他和他的同事发现,这些绝缘子中的一个通常可以阻止致癌基因FGF4与DNA片段接触,而该片段可能有“强大开关“,可以打开其它不相关基因。在正常细胞中,致癌基因和开关基因位于不同的回路中,永远不会相互接触。但是,在某些形式的GIST中,绝缘子无法正常工作,回路合并为一个,并且接通开关错误地激活了致癌FGF4基因。

研究人员正在研究一种GIST,该种GIST缺乏典型的致癌突变,但却失去了一种称为SDH的酶复合物的功能,该酶复合物通常是细胞中产生能量的关键。 SDH缺乏如何导致这种恶性肿瘤仍是一个谜,但是一个让人关注的线索是,在SDH缺陷型肿瘤中异常激活了一种称为DNA甲基化过程——该过程向DNA添加了小的化学“标签”。研究小组发现,过量的甲基化破坏了这些肿瘤中的许多绝缘子,从而导致开关基因和癌基因之间的异常接触。除了激活FGF4癌基因的被破坏的绝缘子之外,他们还在正常基因KIT附近发现了第二个被破坏的绝缘子,该基因被大多数其他GIST的突变异常激活。

突变之外:一类肠道肿瘤的耐药性原因

结果验证

为了验证他们的发现,研究人员随后将人类GIST肿瘤移植到小鼠中,以创建实验模型或“mouse avatar”。他们表明,他们的模型“忠实地维持了亲本肿瘤的表观遗传学”,包括增压的DNA甲基化和有缺陷的绝缘子。

最后,研究人员表明,可以单独使用一种称为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的药物来抑制模型肿瘤的生长,也可以将其与称为sunitinib(Sutent®)的酶抑制靶向疗法联合使用。 FDA批准用于治疗GIST的药物。

“尽管某些靶向疗法可以帮助SDH缺乏症的GIST患者,但通常会获得这种GIST形式的儿童和年轻人通常会迅速对标准靶向药物产生耐药性。我们的合作研究得出的见解可以为测试新药的组合开辟新途径,这种药物可以治疗GIST和其他癌症。”达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学路德维希中心资深合著者George Demetri MD说。伯恩斯坦补充说:“今年年初,FDA批准了首个用于治疗转移性膀胱癌的FGFR抑制剂药物,并且有可能将这种或类似药物重新开发用于治疗SDH缺陷型GIST。”

引用

Massachusetts General Hospital. Beyond Mutation: Cause of drug resistance in a type of intestinal tumors. ScienceDaily, October 16, 2019, 2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191016131202.htm

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