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线粒体细胞死亡的靶向调节剂具有抗癌活性

2019-10-14 41健康相关癌症

由维斯塔研究所的研究人员创造的一种新型抗癌分子在各种癌症的临床前模型中均显示出治疗活性。这种可渗透细胞的拟肽被设计为破坏一个新发现的蛋白质复合物,该复合物涉及线粒体裂变因子(mitochondrial fission factor, MFF)和调节线粒体细胞死亡的电压依赖性阴离子通道1(voltage-dependent anion channel-1, VDAC1)。这些结果在线发表在《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

线粒体细胞死亡的靶向调节剂具有抗癌活性

MFF-VDAC1复合物

在最近发表的一项研究中,医学博士Dario C. Altieri,Wistar总裁兼首席执行官,研究所癌症中心主任,Robert&Penny Fox杰出教授的实验室表明,MFF在癌症细胞中高表达并与VDAC1相互作用。VDAC1是线粒体细胞死亡的关键调节剂,以保持肿瘤细胞存活。

这项研究的资深作者阿尔铁里说:“体外破坏MFF-VDAC1复合物导致癌细胞的死亡,使我们朝着潜在的治疗靶标的方向发展。” “下一步是创建一种分子,该分子可以破坏MFF和VDAC1之间的蛋白质-蛋白质相互作用,并在不损害正常细胞的情况下提供临床前抗癌活性,我们对该新药物的临床潜力感到兴奋。”

线粒体细胞死亡的靶向调节剂具有抗癌活性

设计合成肽

Altieri及其合作者分析了MFF-VDAC1的结构,以确定MFF蛋白与VDAC1相互作用所需的哪些部分。设计为包含这些MFF区的合成肽能够与MFF竞争与VDAC1的结合,从而破坏相互作用。结果,这引起了急性线粒体功能障碍并因此导致细胞死亡。

用MFF肽治疗杀死了前列腺癌和黑色素瘤细胞,包括耐药细胞,但没有影响正常前列腺细胞和成纤维细胞的存活,这表明转化细胞比正常细胞更依赖于MFF-VDAC1复合物的完整性细胞。

线粒体细胞死亡的靶向调节剂具有抗癌活性

靶向癌症治疗

基于这些概念验证研究,研究人员随后产生了一种可渗透细胞的拟肽分子或一种模拟抑制肽的化合物,以体内靶向复合物进行靶向癌症治疗。

使用患者衍生的肺癌和乳腺癌类器官和胶质母细胞瘤神经球,在不同的临床前环境中(在体外3-D模型中)对该化合物进行了测试;在体内,使用前列腺癌细胞移植和源自患者的黑色素瘤移植的小鼠模型(称为PDX模型)。在所有条件下,拟肽分子均有效递送了有效的抗癌活性。小鼠对治疗的耐受性良好,没有明显的毒性迹象。

Altieri说:“针对线粒体中的蛋白质-蛋白质相互作用是一种经过验证的治疗策略,已经产生了临床认可的癌症治疗方法。” “我们希望将这种化合物转化为一种新型的抗癌疗法,有望在多种癌症类型中有效并且不易产生耐药性。”

引用

The Wistar Institute, Targeting regulator of mitochondrial cell death delivers anticancer activity. ScienceDaily, October 4, 2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191003114026.htm

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