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发现耐药性肺癌的分子通路机制

2019-09-29 52健康相关癌症

化学疗法的一个重要作用是促使癌细胞“自杀“,科学家发现了许多肺癌细胞避免“自杀死亡“的通路:第一步似乎是表达高水平TIMP-1分子的肺癌细胞,该分子通常被认为是肿瘤抑制剂,但高水平已经与患者预后不良相关。然后,TIMP-1升高免疫系统调节剂IL-6的表达,该过程与抵制癌症化疗有关。

发现耐药性肺癌的分子通路机制

概况

化学疗法是非小细胞肺癌的治疗手段。癌症生物学家Mumtaz Rojiani博士说,在这种类型的肺癌中,化学疗法的耐药性是一个大问题,特别是当癌症复发时,它也更具侵略性。

为了了解TIMP-1的作用,Rojiani和她的同事首先探讨了TIMP-1是否使癌细胞具有从本质上“吐出“化疗药物的超强能力。虽然他们在人类肺癌细胞研究中没有发现这种现象的证据,但确实看到了IL-6水平的升高。IL-6是一种糖衣蛋白,可以上调和下调炎症反应,在某些癌症中,IL-6实际上已被证明可调节TIMP-1(反之亦然)。但是至少在肺癌中,科学家发现TIMP-1避免了细胞“自杀“,这是当细胞功能异常时,自然的发生该过程。

发现耐药性肺癌的分子通路机制

TIMP-1与IL-6

“至少在肺癌中,我们显示出TIMP-1在控制IL-6,”该研究的相应作者Mumtaz Rojiani说。“我们首次证明,如果TIMP-1上升,IL-6上升,如果TIMP-1下降,IL-6下降……并且我们以多种不同的方式证明了该现象,” MCG病理学系系主任,研究合著者Amyn Rojiani称。

他们的工作表明,这种“破坏性二重奏“的水平可能是患者预后的更有价值指标,也是改善预后的重要新目标。

在他们的研究中,他们研究了人类非小细胞肺癌细胞和敲除了TIMP-1的相同细胞,然后使用了两种前线化学治疗剂吉西他滨和顺铂,发现在缺失TIMP-1的细胞中,IL-6的产量下降了并细胞应答于药物作用而死亡。Mumtaz Rojiani说。

“我们给了两种化学疗法药物,当我们观察这些药物的作用时,发现TIMP-1正在影响细胞系的凋亡,当我们将其敲除时,即使存在这些药物,我们也发现了更多的细胞凋亡。” Mumtaz Rojiani。 “因此,我们知道TIMP-1正在影响细胞凋亡。”

她说,当他们添加TIMP-1时,他们发现IL-6升高并且细胞存活率增加。实际上,当他们给予更多的IL-6时,细胞死亡也会减少,但是仅添加TIMP-1也会增加IL-6,而仅使用抗体中和TIMP-1时也会降低IL-6的水平。

Mumtaz Rojiani说,当他们再次观察存活下来的癌细胞时,它们的抗药性甚至高于其来源的细胞,并且具有更高的TIMP-1和IL-6水平。

为确保IL-6在此较高水平仍是有功能的,研究人员查看IL-6信号通路(包括STAT3,一种基因活性的调节剂)的下游。已知STAT3参与调控细胞生长和分裂,运动和凋亡,癌细胞中同样如此。在IL-6高水平条件下,观察到STAT3进入细胞核,这意味着它也被激活了。

为了验证这种在人类肺癌细胞系中鉴定出的促进肿瘤的协同作用是否也发生在癌症患者中,他们转向了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)编译的癌症基因组图谱数据库,其中包括来自多种治疗结果的患者的样本和全基因组测序信息(如化疗耐药性和死亡)。

他们发现,同时具有低TIMP-1和IL-6的非小细胞肺癌患者生存率更高,并且这两个基因表达水平通常共同升高。同样,仅IL-6升高对生存的影响不及TIMP-1升高。但是他们发现,当两者都升高而不是单独使用TIMP-1时,患者的生存率将大大降低。 Mumtaz Rojiani说:“两个基因的”签名”变得非常重要。”

发现耐药性肺癌的分子通路机制

更多研究

下一步包括准确检查STAT3在这种情况下如何帮助减少细胞凋亡。他们已经想知道是否存在某种前馈机制,这也意味着活动的STAT3要做的另一件事就是激活更多的TIMP-1。

他们还希望研究其他癌症是否也发生了相同的事件链,特别是在其他人已经报道IL-6驱动TIMP-1的那些癌症中。顺序肯定很重要,因为它有助于定义下游功能。

引用

Medical College of Georgia at Augusta University. Pathway found for treatment-resistant lung cancer. ScienceDaily, September 23, 2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190923170717.htm

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