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新型多器官芯片系统:精准评估药物疗效及毒性

2019-09-05 303癌症

药物“上新”的基本流程

目前我们在市面上能见到的每一种药物都要经历漫长的各种实验筛选才能实现“成功出道”。

简单来说,药物“上新”的基本流程:研究开发(靶点选择与确认、化合物筛选与合成、活性化合物验证与优化)、临床前研究(药理学研究、毒理学研究、制剂开发)、临床研究、上市审批、上市后研究...

目前药物开发过程效率较低,主要由于动物实验和临床实验中新型药物疗法失败率极高。此外候选药物在开发阶段流失率也较高,这是由于临床前模型对疗效及毒性预测能力较差,无法在临床前和临床之间转换疗效。

目前临床前药物研究现状如何?

现状:能力有限

目前基于人的体外毒理学研究在筛选药物特异性终点如基因毒性、安全药理学和对器官细胞的细胞毒性方面相对有效。然而,它不可能包括依赖于多个器官的终点,如化合物通过生物活化,引发对另一个组织的药理或毒性作用。特别是对于心肌细胞,目前体外系统预测功能能力有限。

过去的十年中,工程学与细胞生物学混搭出现了新型芯片:Body-on-a-chip(BOAC),随着技术的发展,目前BOAC已经可以连接多达10个器官。但是其无法同时测量化合物的功效和毒性。

多器官系统与肿瘤模型结合,可以在同一系统测定母药及其代谢产物的药效及其毒性作用,如何利用BOAC实现多器官系统检测?

可重构的多器官芯片

新型多器官芯片系统_1

来自美国的研究人员在《Science Translational Medicine》发表了其最新科研成果:他们构建了一个新型的多器官芯片系统,这是首个可以研究药物及其代谢产物如何影响靶细胞和其他组织的芯片。可用于预测临床前目标药物的靶向疗效、转化效率及其脱靶毒性。

此系统可以减少实验动物的使用,提高临床前药物评估的效率。更重要的是该系统能通过在不同隔室中插入新的芯片实现轻松改造,对不同器官系统进行灵活测试。

研究要点

新型多器官芯片系统_2

生物芯片有五个腔室,可包含不同的组织,其通过微流体通道连接,使不同模块间的介质能够模拟血液循环。在整个实验过程中,用户可在连接的电脑屏幕上看到实时数据。

新型多器官芯片系统_3
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配置系统1:骨髓增殖系统原代人肝细胞与两种癌症来源的人骨髓细胞系一起培养,用于抗白血病药物分析。其中双氯芬酸和伊马替尼显示了对骨髓癌增殖的细胞抑制作用。肝活力不受伊马替尼的影响;然而,双氯芬酸降低了30%的肝活力。

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配置系统2:耐多药肿瘤模型耐多药外阴癌系、非耐多药乳腺癌系、原发性肝细胞和诱导多能干细胞来源的心肌细胞。他莫西芬只有在代谢物生成后才对乳腺癌细胞有杀伤力,与维拉帕米(一种渗透性糖蛋白抑制剂)联合使用,对抗药性外阴癌更有效。单他莫西芬和维拉帕米联合用药均产生了靶外的心脏效应,表现为收缩力、搏动频率和传导速度的降低,但不影响生存能力。

结论

这些配置系统证明了基于细胞的体外培养系统在评价母体药物及其代谢产物的靶向疗效和靶外毒性方面的实用价值,可以减少动物的使用,提高临床前研究中药物评估的效率。

而且,在该系统上,研究人员还可利用患者自身的细胞,测试不同的药物或药物组合,以确定针对特定患者的最佳治疗方案。

参考文献

McAleer C W, Long C J, Elbrecht D, et al. Multi-organ system for the evaluation of efficacy and off-target toxicity of anticancer therapeutics[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(497): eaav1386.
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