过度活跃的免疫系统基因会导致小鼠出现类似精神分裂症的变化

2020-11-30 112基因相关

波士顿大学的Ashley Comer和Alberto Cruz-Martín及其同事1月14日在开放获取杂志PLOS Biology上发表的一项新研究显示,此前与精神分裂症相关的一个免疫系统基因的过度活性会在小鼠体内重现该疾病的神经和行为方面。过度活跃的免疫系统基因会导致小鼠出现类似精神分裂症的变化,这一发现为该基因在精神分裂症发展中的重要性提供了机制上的支持,并可能为疗法的开发提供了一条新的途径。

过度活跃的免疫系统基因会导致小鼠出现类似精神分裂症的变化

编码免疫系统所谓 "补体 "级联的一部分的C4基因的活性增加的遗传变异,此前在大型全基因组关联研究中已被证明会增加精神分裂症的风险。然而,这种变异可能通过何种机制导致精神分裂症的出现还不清楚,因为C4此前并没有在实验中过度表达。

在正常的大脑发育过程中,人们知道补体会粘附在神经元突触上,并吸引小胶质细胞(大脑中的免疫细胞),小胶质细胞会在被称为 "突触修剪 "的过程中吞噬突触物质。当调节不当时,这个过程会导致大脑中的连接异常。

研究内容

前额叶皮层中突触的丧失是精神分裂症的一个标志,这使得作者询问过度活跃的C4基因是否可能通过小胶质细胞对补体介导的突触修剪的错误调节而导致精神分裂症的发展。当他们在小鼠前额叶皮层中过量表达补体C4时,发现小胶质吞噬突触的水平增加,神经元之间的功能连接性降低,神经元膜的特性发生改变。

精神分裂症的特点是社会认知和社会交往的缺陷,这些影响往往在精神病的发展之前。作者发现,与对照组小鼠相比,补体C4过多的幼年小鼠减少了寻找母亲的时间,成年小鼠与新笼子里的伙伴互动的时间也比对照组小鼠少。

研究结果

过度活跃的免疫系统基因会导致小鼠出现类似精神分裂症的变化,这些结果共同表明,在C4基因活性增加和精神分裂症之间发现的遗传关联可能至少部分是由于大脑发育期间突触修剪的不适当增加。"这个关键的发育窗口可能提供了一个干预的机会,以改变精神分裂症的发展轨迹,"高级研究员Cruz-Martín说。虽然目前能够阻断补体系统的获批药物很少,但这是一个激烈的医药研究领域,这些发现可能会激发人们对这种方法的进一步兴趣。

引用

PLOS. "Hyperactive immune system gene causes schizophrenia-like changes in mice." ScienceDaily. ScienceDaily, 14 January 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200114160006.htm.

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