小鼠模型为一种罕见的肺部疾病提供了新的认识

2020-11-27 375罕见病

小鼠模型为一种罕见的肺部疾病提供了新的认识。辛辛那提大学(UC)一个调查小组的新研究发现了生物标志物和潜在的治疗方法,这些方法可能是治疗肺泡微裂症(PAM)这一罕见肺部疾病的关键。

该研究于2015年11月11日在线发表在《科学转化医学》上,由加州大学前博士后Atsushi Saito博士、加州大学高级研究助理Nikolaos Nikolaidis博士和泰勒教授兼肺部、重症监护和睡眠医学部主任、文章资深作者Frank McCormack医学博士领导。

研究背景

"肺泡微石症(PAM)是一种人类疾病,其中小结石积聚在肺部的肺泡气囊中,"McCormack解释说。"这种疾病的遗传基础是由日本和土耳其的研究人员在大约八年前报道的,他们发现基因SLC34A2的DNA突变导致了一种称为Npt2b的细胞泵的损失,这种泵可以清除气囊中的磷酸盐。

"因此,钙和磷酸盐在肺泡囊中上升,导致微利特的形成,诱发慢性炎症。疤痕和呼吸衰竭一般发生在中年或以后,"McCormack说。

小鼠模型为一种罕见的肺部疾病提供了新的认识

研究人员开发了该模型,以探索该疾病的人类疗法。McCormack说,研究小组发现,SLC34A2发生突变的动物会出现丰富的结石形成,然后是肺损伤和炎症,这些都是通过某些关键血清标志物的升高来反映的。

McCormack说,为了确定血清中的蛋白质是否可能是人类有用的生物标志物,该团队通过位于辛辛那提的罕见肺病联盟收集了克罗地亚、土耳其、西班牙、日本和美国患者的血液。该联盟由美国国立卫生研究院的国家推进转化科学中心(NCATS)通过其罕见疾病临床研究网络(RDCRN)提供支持。

"NCATS的RDCRN项目目标是通过为临床研究提供支持,促进合作、研究注册和数据共享,推动罕见病的医学研究,"NCATS RDCRN项目主任Rashmi Gopal-Srivastava博士说。"这使得来自世界各地数百个临床基地的多学科科学家,如罕见病肺联盟,能够与患者权益团体合作,研究200多种罕见病。"

加州大学的研究人员了解到,血清中的某些细胞因子和表面活性剂蛋白与肺部结石的负担一起追踪,表明它们可能成为跟踪患者疾病进展和治疗反应的有用工具,McCormack解释说。

一个令人惊讶的发现是,从肺部取出的结石很容易溶解在EDTA中,EDTA是一种钙结合分子,是许多洗涤剂的成分,被用作重金属中毒的治疗方法,McCormack说。

"用含EDTA的溶液洗肺可以减少气孔中结石的负担,"McCormack说。"如果毒性研究证明这种方法是安全的,这一发现可以转化为人类的治疗方法。"

McCormack解释说,低磷酸盐饮食也被发现可以防止肺部结石的发展,甚至可以逆转动物的肺部钙化。然而,磷酸盐限制饮食必须在试验中测试后才能推荐使用,因为如果管理不当,可能会导致其他医疗问题,如佝偻病。恢复肺部正常磷酸盐平衡的其他策略包括使用病毒载体将工作磷酸盐泵的基因插入到肺部细胞中,McCormack说。

研究结果

"这项研究表明,发现这些罕见的肺部疾病的原因不仅可以让我们了解肺部的正常功能,而且还可以让我们找到这些罕见且经常致命的肺部疾病的潜在治疗干预措施,"NHLBI肺部疾病司司长James Kiley博士说。

真实病例

虽然人体试验还有几年的时间,但加州大学的研究为像Kathleen Falco这样居住在纽约Riverhead的65岁患者提供了一些希望。她知道自己自1977年以来就有一些肺部疾病,当时她因呼吸道感染寻求治疗后被误诊为肉芽肿。直到2000年,一位精明的医生才诊断她患了肺部肺泡微裂症。

"27岁的时候,我觉得自己没什么问题,"法尔科说。"随着年龄的增长,它在我40多岁的时候开始受到影响。我可以做的事情受到了限制。"

三年前,症状加剧,她出现了呼吸急促,现在需要持续供应补充氧气。她的行动能力也受到了限制。

"我不能做我从前喜欢的日常活动,比如走路和打高尔夫,"法尔科说。"我开始减肥,大约两年前,我意识到除了我自己,没有人会帮助我。我开始打电话,在互联网上搜索信息。"

这时,Falco向美国国家卫生研究院(NIH)求助,他们邀请她来研究所进行为期三天的面试、测试和检查。NIH研究员在2014年秋天为Falco与McCormack牵线搭桥。

"他告诉我,他有一些事情要做,也许在一两年内会有一个临床试验,"Falco说,他曾是石溪大学的行政助理。

解释她对PAM的挑战是如此困难,Falco说。

"如果天气太热,我无法呼吸。如果它变得太冷,我无法呼吸,"Falco说。"我想说春天和秋天是更好的月份。很难解释是什么问题。没有任何支持团体可以与之分享。不能做我曾经喜欢的事情,有时会产生沮丧和愤怒。我已经65岁了,祈祷奇迹出现。"

小鼠模型为一种罕见的肺部疾病提供了新的认识,麦科马克说,罕见病研究可以揭示出对肺部基本生物学的惊人见解。

"对PAM小鼠模型的研究已经揭示了磷酸盐在肺部表面活性剂平衡调节中的潜在作用,并吸引了囊性纤维化科学家的兴趣,他们有兴趣探索Npt2b和该疾病中缺陷氯通道之间可能的相互作用,"McCormack解释说。

引用

University of Cincinnati Academic Health Center. "Mouse model offers new insights into a rare lung disease." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 November 2015. www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151111172135.htm.

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