对神秘“遗传性肿胀”的新认识

2020-06-23 101遗传病

对神秘“遗传性肿胀”的新认识。上臂膨胀到正常大小两倍的上臂。胃部莫名其妙地膨胀,引起绞痛、呕吐或腹泻。或者是一种威胁生命的变种,面部、嘴唇、舌头和喉部严重肿胀,导致呼吸道阻塞和窒息死亡。

对神秘“遗传性肿胀”的新认识

这就是神秘罕见的遗传性血管水肿——一种遗传性的急性肿胀——是如何出现的。肿胀的发生是因为病人的血液中缺乏一种特殊的蛋白质物质,叫做C1抑制剂,它会导致血管漏液。当每天、每周或每月都可能发生的发作发生时,尽管患者仍面临着危险和令人不安的生活方式,但必须迅速给他们正确的药物。

现在,在疾病的第一个分子细节被描述了半个多世纪之后,关于疾病的生物学有了关键的新知识:“我们已经成功地确定了在产生患者缺乏的蛋白质的肝细胞中发生了什么。丹麦奥胡斯大学生物医学系的雅各布·吉姆·米克尔森教授说:“这是朝着有能力用基因疗法治疗这些患者迈出的关键的第一步,这是我们研究的有趣的长期视角。”

这项研究项目记录了这些患者的一个父母遗传的基因突变——表达C1抑制蛋白——对另一个父母的健康基因有负面影响。或者,正如发表在JCI《临床研究杂志》上的研究文章所说:显性阴性SERPING1变异导致遗传性血管水肿中C1抑制剂的细胞内滞留。

研究意义

“关于这种疾病的一个谜团是为什么病人产生的蛋白质如此之少,”MSc Didde Haslund说,他是一名博士生,也是这篇文章的第一作者。

“因为有两个遗传基因——一个来自父母一方的缺陷,另一个来自父母一方的正常基因——你会认为产量将是正常剂量的一半左右。然而,这些患者只产生正常水平的10%-20%。但现在,我们第一次在细胞水平上有了解释,对神秘“遗传性肿胀”的新认识对于基因治疗作为未来治疗选择的继续工作至关重要,”她说。

与该病有关的一个困难是,它只影响1万至5万人中的1人。这相当于整个斯堪的纳维亚地区只有不到330人被确诊,而这反过来又带来了不幸的后果,即医生经常将其误认为是过敏,即使过敏药物在发作时没有效果。

“诊断是通过血液检测来完成的,检测血液中C1抑制剂的浓度和功能。然而,这需要医生知道这种疾病,”雅各布·吉姆·米克尔森说,他将注意力引向研究一种罕见疾病的发人深省的方面。

“你有时可能会认为,由于病人太少,也许我们应该集中精力做一些能帮助更多人的事情。但另一方面,我们实际上有一个针对罕见疾病的国家战略,因为作为一个整体,这是一个庞大的患者群体。个别罕见疾病不会影响很多人,但综合起来,有3万到5万丹麦人的罕见诊断,”他说。

遗传性血管性水肿的特征是突然和意外的发作。它们可能是由一系列因素引起的,从体力消耗和其他形式的身体压力到感染、激素因素和个体药物。

一般来说,确诊的病人被分配到奥登塞大学医院,因为这是国家治疗能力中心。医院的教授兼研究主任安妮特·比古姆(Anette Bygum)最初联系了雅各布·吉姆·米克尔森(Jacob Giehm Mikkelsen),想更多地了解基因治疗的可能性,从而激发了他的好奇心。

“对整个团队来说,安妮特·比古姆的调查结果是我们进入一个我们平时从事基础研究的人每天都不参与的世界的开始。我们与医生讨论了我们的研究,向患者和国际患者协会介绍了结果,并与医药行业分享了我们的经验。我们被邀请加入这个俱乐部,这导致了一个跨学科的项目和一个关键的研究结果,”雅各布·吉姆·米克尔森说。

引用

Aarhus University. "New understanding of mysterious 'hereditary swelling'." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 December 2018. www.sciencedaily.com/releases/2018/12/181211103119.htm.

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