遗传性肺病的基因治疗进展

2020-06-22 270遗传病

美国佛罗里达大学(University of Florida)的研究人员对遗传性肺病的基因治疗进展进行了说明,一种对抗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(一种引起肺和肝脏疾病的常见遗传疾病)的实验性基因疗法,并未对患者造成有害影响,而且显示出有效的迹象。

遗传性肺病的基因治疗进展

在一项临床试验中,研究人员评估了使用所谓的基因载体(在本例中是腺相关病毒)向12名无法产生对健康至关重要的α-1抗胰蛋白酶蛋白的患者传递校正基因的安全性。

UF医学院的儿科医生、遗传学家和微生物学家特伦斯·弗洛特(Terence Flotte)说:“试验的主要目的是观察给病人这种基因转移载体是否安全,然后尝试开始观察我们是否能将剂量控制在一个范围内,以便开始替换血液中缺失的蛋白质。”同时也是鲍威尔基因治疗中心和UF遗传学研究所的成员。”我们发现,我们可以安全地使用这种药物,而且我们还看到了患者血液中的证据,即高剂量成功地引入了载体DNA。在一个病人身上,我们看到很短一段时间内有证据表明,α-1的一些蛋白质正在产生,但还没有达到有益的水平。”

这一遗传性肺病的基因治疗进展今天(11月21日)发表在《人类基因治疗》杂志的网上。

医生将含有α-1抗胰蛋白酶基因拷贝的病毒注射到病人的上臂。从本质上讲,病毒的目的是用替代基因“感染”病人的细胞,这些替代基因将做必要的工作来产生α-1蛋白。UF科学家在动物模型中成功地开发了这项技术。

下一步是用不同版本的腺相关病毒来测试这种疗法;自然界中存在大约200种变异的病毒。

研究背景

弗洛特说:“我们发现了另一种病毒,在动物研究中发现,这种病毒在制造蛋白质方面的效力要高出千倍。”这对我们来说是非常鼓舞人心的。因此,下一个已经开始的试验是使用新版本的病毒,以一个非常相似的方案,给病人服用相似的剂量范围,看看我们能否在提高蛋白质生产效率的同时保持安全。”

在大多数人中,α-1抗胰蛋白酶在肝脏中生成,通过对抗破坏肺组织的炎症产物来保护肺。但据迈阿密的α-1基金会(alpha-1foundation)称,大约有10万美国人患有alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症,该基金会是一个致力于寻找治疗方法的全国性非营利组织。此外,医疗当局怀疑,在大面积肺损伤发生后,只有不到5%的受感染者被确诊,通常要到30多岁左右。呼吸短促、气喘、慢性咳嗽和反复发作的胸寒是该病的症状。

研究内容

UF医学院医学和分子遗传学及微生物学教授Mark Brantly医学博士说,α-1患者避免吸烟很重要,他开发了旨在为α-1患者开发治疗方法的临床研究项目。α-1缺乏可导致肺气肿和肝硬化,这两种进行性疾病都可能致命。

有肺气肿症状的α-1患者可以通过每周静脉注射从人血浆中提取的α-1蛋白来治疗。根据美国肺脏协会的说法,注射必须在病人的一生中持续进行。它不能治愈,但似乎确实减缓了这种疾病的发展。

临床试验中的患者——10名男性和2名女性,年龄从42岁到69岁不等——在接受基因治疗前28天被要求停止替代治疗。

一名没有接受过蛋白质替代治疗的志愿者表现出α-1抗胰蛋白酶的低水平表达,在注射后30天可以检测到。然而,其他患者置换治疗后α-1抗胰蛋白酶的残留水平掩盖了α-1基因是否已经开始表达蛋白质。

北卡罗莱纳大学基因治疗中心主任、药理学教授Richard J.Samulski说:“正如作者总结的那样,研究结果建立了一种更有趣的方法,即在下一次试验中使用更适合肌肉输送的其他AAV血清型作为同一转基因的替代品。”这些研究是重要的里程碑,使AAT基因矫正的潜力得以提高,以及(基因治疗)领域的一般。它们还代表着FDA和研究界为确保这些早期临床研究的安全性和良好性而建立的循序渐进的过程,我赞扬特里·弗洛特和他的团队在临床设计上的谨慎和彻底。”

引用

University of Florida. "Gene Therapy For Hereditary Lung Disease Advances." ScienceDaily. ScienceDaily, 22 November 2006. www.sciencedaily.com/releases/2006/11/061121232101.htm.

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