针对乳腺癌和肺癌的靶向药物配对可以克服治疗耐药性

2020-06-17 266癌症

一项新的研究表明,针对乳腺癌和肺癌的靶向药物配对可以克服治疗耐药性。

针对乳腺癌和肺癌的靶向药物配对可以克服治疗耐药性

科学家发现,针对乳腺癌和肺癌的靶向药物配对可以克服治疗耐药性。当乳腺癌药物帕泊昔布与肺癌药物克里佐替尼联合使用时,这两种药物联合使用在实验室中对癌细胞的疗效明显高于单独使用的任何一种药物。

Palbociclib被认为是20年来晚期乳腺癌女性最大的进步之一,因此能够使治疗更加有效的前景令人兴奋。

新的发现还表明,这种联合疗法可以扩大palbociclib和其他同样作用的药物的临床应用范围,使之不仅限于乳腺癌,还包括许多其他类型的肿瘤。

伦敦癌症研究所(Institute of Cancer Research,London)和加州大学洛杉矶分校癌症研究所(UCL Cancer Institute)的科学家发现,对palbociclib的耐药性通常是由克里佐替尼靶向的一种蛋白质驱动的,这为将这两种药物结合使用提供了理论依据。

他们的新研究发表在今天(星期五)的《癌基因》杂志上,由Wellcome资助。

研究内容

Palbociclib是目前用于治疗激素受体阳性乳腺癌的药物之一,它通过阻断两种蛋白CDK4和CDK6的功能来促进肿瘤细胞分裂和癌症进展。

然而,癌症可以通过激活一种叫做CDK2的相关分子而对palbociclib产生耐药性,这种分子在没有CDK4/6的情况下能够驱动细胞分裂。

在这项新的研究中,研究人员发现,CDK2可以通过涉及关键分子MET和FAK的细胞控制途径发出信号,来补偿癌细胞对CDK4/6的抑制。

基于这一发现,研究人员发现,将palbociclib等CDK4/6抑制剂与阻断MET活性的crizotinib配对,可以产生一种比单独使用一种药物对实验室生长的癌细胞或小鼠体内生长的人类肿瘤更有效的联合治疗。

这两种药物的协同作用不仅阻止了癌细胞的分裂,而且还诱导了细胞的衰老——人们认为细胞在这种状态下停止生长和分裂,但没有经历细胞死亡。

研究人员在来自人体不同器官的癌细胞(从乳腺癌、肺癌到肠道)中取得了有希望的结果,这表明palbociclib和其他CDK4/6抑制剂的临床应用有可能扩展到乳腺癌之外,以造福更广泛的患者。

揭示耐药的机制

为了揭示耐药的机制,研究人员利用机器人技术和复杂的成像技术进行了系统的研究,以确定CDK2是如何被激活的,从而使细胞能够避开CDK4/6抑制剂。

他们发现,MET和FAK是癌细胞生存和发展对palbociclib治疗抵抗的信号通路中的关键分子。

研究人员希望他们的发现能被转化为病人——最初是通过评估CDK4/6抑制剂(如palbociclib)和MET抑制剂(如crizotinib)联合使用的安全性和有效性。

有可能开展实验室测试,以确定哪些患者将受益于以这种方式使用克里佐替尼。

展望未来,研究人员还强调了他们的研究所产生的可能性,即将CDK4/6抑制剂与抑制FAK的药物结合起来,可能会更有效、更普遍地应用。

这是因为他们的发现表明FAK是导致CDK2不必要激活的细胞电路中的一个关键节点。

FAK抑制剂已经在临床试验中,所以这个想法很快就会得到验证。

将靶向药物与不同的作用机制结合起来,是癌症研究所(ICR)作为一项开拓性研究计划的一部分正在推行的中心战略之一,该计划旨在对抗癌症适应、进化和耐药的能力。

国际癌症研究中心(ICR)是一家慈善机构和研究机构,目前正在为一个新的癌症药物发现中心筹集7500万英镑投资中的最后1500万英镑,以建立一个世界首创的“反进化”疗法项目。

研究团队寄语

研究共同负责人、伦敦癌症研究所首席执行官保罗·沃克曼教授说:

“癌症的适应能力、进化能力和抗药性是我们在创造更有效的治疗方法方面面临的最大挑战。在这项研究中,我们试图确切地了解一个重要的乳腺癌药物家族是如何产生耐药性的,以便我们能够领先癌症一步。

“我们已经展示了将两种治疗乳腺癌和肺癌的精确药物结合在一起的潜力,从而产生双管齐下的攻击,剥夺癌细胞的抵抗力。我们仍然需要做更多的工作来了解联合治疗的全部潜力,以提高这些药物的有效性,但这种方法看起来非常有希望,有可能对几种癌症类型有效。”

这项研究的共同负责人、加州大学洛杉矶分校癌症研究所(UCL Cancer Institute)分子癌症生物学教授西比尔·米特纳赫特(Sibylle Mittnacht)教授说:

“我们的证据表明,现有的药物可以用来克服女性乳腺癌常见治疗形式的耐药性。

此外,将目前的乳腺癌药物与这些其他药物一起使用,可能是治疗肺癌和其他几种癌症的一条新的、有希望的途径.

引用

Institute of Cancer Research. "Pairing targeted drugs for breast and lung cancer could overcome treatment resistance." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 July 2019. www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190711200609.htm.

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