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原发免疫缺陷结核病

2019-03-11 630慢性病原发免疫缺陷结核病

世界上大约四分之一的人口感染结核分枝杆菌,但这种细菌在不到10%的感染者中引起结核病,通常会在感染后2年内发作(这种情况称为原发性结核病)。临床研究认为结核病具有很强的遗传基础。目前在原发性结核病患者上发现的两个先天性免疫错误为常染色体隐性遗传的白细胞介素-12受体β1(IL-12Rβ1)和酪氨酸激酶2(TYK2)受体的缺陷。这次研究项目研究了两种常见的TYK2错义变体I684S和P1104A对分枝杆菌疾病易感性的影响。

研究方法

研究人员筛选了包括463例孟德尔易感性分枝杆菌病[Mendelian susceptibility to mycobacterial disease(MSMD)]患者、454例结核患者和2835例非分枝杆菌感染患者作为对照的WES数据库,以及1000个基因组项目(总共5339个对照)的2504例患者的WES数据。使用逻辑回归模型(包括PCA的前三个主成分)测试了两种TYK2变异与MSMD和结核病的关系,以解释群体的种族异质性。

研究结果

(1)研究人员发现了10名患者为TYK2错义变体P1104A纯合。

在对种族进行调整后,研究人员发现在结核病队列中P1104A纯合子有较强的富集,在MSMD队列中也有较低程度的富集。而且来自结核病流行地区的一组患者中,常见的TYK2 P1104A等位基因的纯合率比种族调整后的对照组更为频繁。

(2)研究人员分析了两个TYK2变异体的负选择的发生,通过测试发现它们在欧洲的频率比4000年前相同频率范围内的其他变异体下降得更多,与通过地方性结核病清除这种变异相一致。

(3)研究人员还通过分析细胞对IL-10,IL-12, IL-23和 IFN-α/β的反应,测试了两种TYK2变异体对转导细胞系和纯合子患者细胞系的影响。研究人员惊讶地发现TYK2错义变体P1104A削弱了细胞对IL-23的反应,但对IFN-α、IL-10甚至IL-12都没有影响。证据表明TYK2的催化活性对表达野生型JAK2的细胞中IL-23的反应是必需的,而对IL-12的反应则不然。

(4)研究人员对TYK2错义变体P1104A抑制IL-23反应的分子机制深入探究。通过实验,研究人员发现TYK2错义变体P1104A没有催化活性,但在细胞中很可能被近端JAK1(Janus kinase 1)磷酸化。而且IL-23刺激后,TYK2 P1104A和JAK2(Janus kinase 2)相互靠近。以及TYK2的催化活性IL-23信号通路是必需的。同样,研究人员在细胞分析实验中验证了纯合P1104A情况下IL-23诱导IFN-γ生成的反应被抑制的情况。

(5)研究项目发现TYK2 P1104A的纯合子性易导致严重的分枝杆菌疾病,包括MSMD和更常见的原发性结核病,而且对各种自体炎症或自身免疫性疾病具有很强的保护作用。研究人员发现并说明了一种基于选择性或优先性的IL-23反应通路抑制机制。

项目讨论

研究人员认为现代人炎症状况的发生率高于早期人类,部分原因可能是等位基因的负面选择,如P1104A,通过抑制炎症反应来削弱对原发感染的保护性免疫。同时,TYK2错义变体P1104A选择性地破坏依赖IL-23的抗分枝杆菌IFN-γ的免疫,解释了纯合子对分枝杆菌的易感性。

项目研究人员表示这次研究项目的结果非常重要,将有助于修订人类疾病的遗传结构,因为结核病比这三种其他常染色体隐性疾病更常见。

该研究项目对结核病有重要的临床意义,研究人员认为IL-12Rβ1缺陷患者通过注射重组IFN-γ可能对病情有益。研究人员还建议欧洲血统人群在进去结核病流行地区前,有必要进行基因检测。

引用

  1. Boisson-Dupuis S. et al. Tuberculosis and impaired IL-23-dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant. Sci Immunol. 2018 Dec 21;3(30).

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