科学家确认基因是精神分裂症的主调节因子

2020-06-03 42基因相关

科学家确认基因是精神分裂症的主调节因子。一个科学团队利用计算工具研究了大量脑组织中的基因转录网络,发现了一种在人类早期大脑发育过程中充当精神分裂症主调节器的基因。这一发现可能为今后治疗高度复杂的神经精神障碍打下基础。

“因为成百上千的基因可能会导致精神分裂症的风险,所以了解哪些是最重要的基因,协调疾病的核心网络是至关重要的,”费城儿童医院的治疗学(CCCT)病理学和实验室医学部以及雷蒙德G.佩雷尔曼细胞和分子中心的研究负责人王凯博士说。”确定主要监管机构可能有助于指导我们在未来实现新疗法的优先目标。”

这项研究(科学家确认基因是精神分裂症的主调节因子)今天发表在《科学进展》杂志的网上。王与Jubao Duan博士、Charles R.Walgreen研究主席、北岸大学健康系统精神遗传学中心(NorthShore University HealthSystem)和伊利诺伊州埃文斯顿芝加哥大学(University of Chicago,Evanston)副教授共同领导了这项研究。第一位作者是肖普学院CCMT的Abolfazi doosparast Torshizi博士。

研究背景

尽管精神分裂症影响着大约每100个成年人中的1个,并且是高度可遗传的,但神经精神障碍的遗传结构却是众所周知的复杂,有许多问题尚未解决。王和他的同事将目前的知识状况与癌症研究的最新进展进行了对比。肿瘤学研究人员已经确定了许多基因通路和网络,当受到干扰时,会导致特定类型的癌症。这一知识使得在诊断不同类型癌症的亚群方面有了细微的区别,并导致了基于患者基因特征的个体化治疗。

神经精神疾病的基础基因组生物学可能更具挑战性。在最极端的情况下,研究人员最近提出了一个“全基因”模型,在这个模型中,几乎所有与疾病相关的细胞类型的基因都会导致特定的神经精神疾病,但王指出,“并不是所有的基因都具有同等的权重——问题是要确定哪些基因比其他基因更重要。”

因此,研究小组利用计算系统生物学的方法来识别精神分裂症中与疾病相关的核心途径,并在该途径中发现一个影响数百个下游基因的主调节因子,科学家确认基因是精神分裂症的主调节因子。

研究内容

王和他的同事分析了精神分裂症患者和对照组的两个独立的生物样本数据集。其中一个数据集是CommonMind Consortium(CMC),它是一个公私合作伙伴关系,拥有精心策划的大脑集合。另一组是由南加州大学和SUNY Downstate的研究合著者从嗅上皮(CNON)获得的原代培养神经元细胞。CMC数据集包含成人死后脑组织,而用于验证CMC研究结果的CNON数据集代表了包含鼻活检神经元细胞的细胞培养。应用哥伦比亚大学开发的一种算法来重建基因转录网络,研究小组确定TCF4基因是精神分裂症的主要调节因子。

王说,以前的全基因组关联研究(GWAS)表明TCF4是精神分裂症风险的一个位点,但对该基因的功能效应知之甚少。研究小组在北岸的杜恩实验室通过敲除或减少神经前体细胞和谷氨酸能神经元中基因的表达来研究这些效应。

对三种不同细胞系的观察显示,当被击倒时,预测的TCF4调控网络对于显示转录组变化的基因以及与神经元活动有关的基因、具有全基因组意义的精神分裂症危险基因和与精神分裂症相关的从头突变都得到了丰富。尽管TCF4失调的一些细胞效应以前在小鼠身上已经显示过,但段指出,在人类干细胞模型中干扰TCF4基因网络的结果可能与神经精神疾病的神经发育方面更相关。

研究意义及局限性

研究人员说,目前的研究为进一步的调查奠定了基础。王说,一个方向是使用扩展的数据集来探索除TCF4外的其他主要调节因子是否在精神分裂症中起作用。如果是这样,最终有可能将精神分裂症患者分为对特定治疗更敏感的亚组,就像许多癌症一样,以帮助在精神疾病中实施精确的药物治疗。

doosparast补充道,其他的方法可能涉及在单个细胞水平上进行功能基因组学研究,以评估受基因表达失调影响最大的细胞类型。

这项研究是将计算方法和基于干细胞的实验模型相结合来解开精神疾病中复杂基因网络的首批成功例子之一。

王指出了研究的局限性。实验验证主要集中在神经前体细胞和谷氨酸能神经元,但其他类型的细胞,如中间神经元和小胶质细胞,也可能在未来进行研究,这些细胞也与精神分裂症的发展有关。

引用

Children's Hospital of Philadelphia. "Scientists identify gene as master regulator in schizophrenia: Finding may offer a key target for future treatments." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 September 2019. www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190911142806.htm.

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