基因变异可延缓某些人患老年痴呆症

2020-06-01 58基因相关

斯坦福大学医学院的研究人员在一项新的大型研究中报告说,基因变异可延缓某些人患老年痴呆症,如果携带一种完全不同的基因变体的人患有阿尔茨海默氏症,那么他们就不会受到这种基因变体的伤害。

他们的发现将于4月13日发表在《美国医学会神经病学杂志》(JAMA Neurology)上,这一发现表明,估计15%携带这种高危基因变体的美国人中,有相当一部分人在某种程度上受到另一种基因变体的保护,免受老年痴呆症的影响。(一个基因通常会有不同的版本或变种,可以产生不同的特性,基因变异可延缓某些人患老年痴呆症。)

这一发现也可能有助于药物开发人员更好地确定临床试验参与者和治疗方案,尽管在寻求有效治疗方面花费了数十亿美元,但仍然是一种无法治愈的疾病。

大约500万美国人,包括大约十分之一的65岁或以上的人和三分之一的85岁或以上的人,患有老年痴呆症。更大的数字有一种更微妙的前兆,叫做轻度认知障碍。大约一半患有这种疾病的人会发展成全面的老年痴呆症,有些药物可以在一定程度上减缓认知症状的发展,但没有可用的药物可以阻止疾病的发展或延长患者的生命。

导致老年痴呆症的原因还不清楚。可能有很多因素。但三十年来,科学家们已经知道了导致这种疾病的一个主要因素:一种基因变体ApoE4,在阿尔茨海默病患者中的发病率是没有这种疾病的人的三倍多。

“虽然15%的健康人有ApoE4基因变异,但超过50%的阿尔茨海默氏症患者存在ApoE4基因变异,”神经病学副教授、斯坦福记忆障碍中心主任、医学博士Michael Greicius说一份ApoE4的拷贝比没有拷贝的风险增加三倍或四倍。如果你带着两份,你的风险会增加10倍。”

并非所有ApoE4的携带者都会患上老年痴呆症

Greicius说:“拥有一到两份ApoE可以让你更早生病的年龄提前5到10岁。”但是,事实证明,并非所有ApoE4携带者都注定会患上这种疾病。我们研究的基因变体可以保护你不患老年痴呆症。”

阿尔茨海默氏症的一个特征是胶质沉积或斑块在大脑中的聚集,由一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质组成。淀粉样蛋白聚集开始于症状出现前10年。

Greicius说:“当有人出现症状时,这匹淀粉样马已经出了谷仓。

最近的技术进步通过分析脑脊液中的β-淀粉样蛋白和其他蛋白质水平,以及通过成像检测大脑中阿尔茨海默氏症斑块的积聚,使人们能够早期预测阿尔茨海默氏症的发病。这些生物标记物使我们能够在外在症状显现之前预测疾病的发作,或者根据行为观察来确认已经达到的诊断。

然而,即使有两个ApoE4的拷贝也不能保证一个人会患上老年痴呆症。有些人活到85或90岁却没有任何症状;不知何故,他们受到保护,免受这种基因变体的削弱作用。

Greicius想知道为什么。这些人中有人共享保护他们的基因变体吗?

klotho的作用

他和他的合作者专注于一种名为klotho的蛋白质的基因变异。 高血klotho可以预测动物研究的寿命。 也有人类的证据。 由于复杂的原因,携带klotho变体的单个副本(一种遗传状态称为杂合),但不携带两个副本会增加klotho蛋白质的循环水平。

为了评估klotho变异状态与ApoE4相关的阿尔茨海默病风险之间的关系,研究人员对22748名有或无阿尔茨海默病症状的ApoE4携带者的公开数据库进行了梳理。所有受试者年龄均在60岁或以上,具有西北欧血统。

研究人员统计了这些受试者有或没有klotho变异的单一拷贝与无症状阿尔茨海默病症状的对比。他们对无症状的ApoE4携带者进行了一段时间的跟踪研究,以确定那些携带一份klotho拷贝的人是否不太可能患上老年痴呆症。他们还分析了大约650名受试者,看那些只有一份拷贝的人是否不太可能出现脑脊液β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白脑沉积,从而预测疾病的发病。

基因变异可延缓某些人患老年痴呆症

该研究的主要作者贝洛伊说:“在这组携带ApoE4的携带者中,携带一个而不是两个klotho变异株的人,阿尔茨海默病风险降低了30%。”。它大大减缓了从无症状状态到轻度认知障碍或完全性阿尔茨海默病的进展。它还降低了ApoE4携带者大脑中尚未发展成痴呆症的β-淀粉样蛋白负荷。

大约25%的美国人是保护性klotho变异的杂合子。(较小的一部分有两个拷贝,其余没有)基因检测ApoE4携带者的klotho状态可以更好地预测ApoE4变异患者的阿尔茨海默病风险,Greicius说。

此外,Greicius说,制药公司将考虑在临床试验中排除单一klotho拷贝的患者,以最大限度地提高接受或不接受实验治疗的ApoE4阳性受试者的结果对比度。

这些试验通常优先招募易患老年痴呆症的ApoE4携带者,以便在合理的时间范围内更容易检测出实验药物是否有效。通过剔除携带ApoE4但可能被新研究中确定的klotho变异所保护而不患老年痴呆症的潜在参与者,研究人员可以希望更清楚地了解试验药物的价值。

Greicius说,进一步了解保护性基因变体的工作原理,可能也会使人们更加深入地了解ApoE4对认知的衰弱作用,而且,重要的是,有助于研究人员专注于预防或减轻这些作用的治疗靶点。

引用

Stanford Medicine. "Gene variant staves off Alzheimer's in some people." ScienceDaily. ScienceDaily, 14 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200414095755.htm.

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