肌酸赋予T细胞抗击癌症的能力

2020-01-03 228健康相关癌症

根据加州大学洛杉矶分校的一项新研究,肌酸赋予T细胞抗击癌症的能力。肌酸是一种有机酸,通常被运动员和健美运动员作为补充,它可以作为免疫细胞的分子电池,储存和分配能量,为它们对抗癌症提供能量。

这项在小鼠身上进行的研究发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上,它首次表明,肌酸赋予T细胞抗击癌症的能力,肌酐摄取对CD8 T细胞的抗肿瘤活性至关重要,CD8 T细胞也被称为杀伤T细胞,是免疫系统的步兵。研究人员还发现,补充肌酸可以提高现有免疫疗法的疗效。

研究意义

“因为口腔肌酸补充剂被广泛利用健美运动员和运动员在过去的三十年里,现有的数据表明他们可能会适当的剂量,服用安全,”加州大学洛杉矶分校(UCLA)再生医学和干细胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Medicine and Stem Cell Research)的成员、该研究的资深作者Lili Yang说。“这可能为使用肌酸补充剂来增强现有的癌症免疫治疗提供一个明确和方便的途径。”

研究背景

这篇论文的发现源于Yang实验室对肿瘤浸润性淋巴细胞的代谢需求的研究。通过对这些细胞的检查,研究小组发现从肿瘤内部提取的杀伤T细胞拥有大量的肌酸转运分子,这些转运分子位于细胞表面并控制肌酸进入细胞。

“作为生物学家,我们总是问‘为什么?”他同时也是微生物学、免疫学和分子遗传学的助理教授,也是加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的成员。“我们可以看到,这些与肿瘤作斗争的T细胞吸收肌酸的能力增强了,这可能是有原因的,所以我们设计了实验,以确定当它们得不到肌酸时会发生什么。”

研究内容

实验室通过基因工程改造小鼠模型,使其杀伤T细胞缺乏一种名为CrT的基因,即Slc6a8,这种基因负责产生肌酸转运分子。他们发现,那些杀伤T细胞不能吸收肌酐的小鼠,其抗肿瘤的能力较弱。

然后,研究小组试图从相反的角度来验证他们的假设,给非工程小鼠每日的肌酐剂量与推荐给运动员和健美运动员的安全剂量相当。这种肌酐的增加——通过注射给一些小鼠,另一些作为口服补充——使两组小鼠都能更好地抑制皮肤和结肠癌肿瘤的生长。

“总的来说,这些发现表明,杀伤T细胞确实需要肌酸来对抗癌症,”Yang说。“没有它,他们就无法有效地工作。”

肌酸自然存在于人类和其他脊椎动物体内;它主要由肝脏和肾脏产生。大多数人通过饮食摄取额外的肌酸,肉和鱼是主要来源。除了这些天然来源,肌酸补充剂在运动员和健美运动员中很受欢迎,他们希望增加肌肉质量和提高成绩。

肌酸补充剂的流行源于这样一种认识,即需要高能量的细胞,比如肌肉和脑组织中的细胞,会在最需要的时候利用肌酸储存多余的能量。

后续研究方向

这些新发现将杀伤T细胞添加到肌酸依赖性细胞的列表中,所有这些细胞都利用两种不同的能量来源,就像混合动力汽车一样。第一个能量来源是一种代谢过程,类似于燃料发动机,将葡萄糖、氨基酸和脂类等营养物质转化为细胞的能量货币ATP。二次电源是肌酸,它像混合动力汽车的电池一样,吸收多余的能量(在这种情况下,是ATP),并将其储存起来,当燃料短缺时释放出来,以保持电池工作,直到更多的燃料可以燃烧。

“这种肌酐驱动的混合动力系统使杀伤T细胞在与快速生长的肿瘤细胞竞争营养的环境中能够最大限度地利用它们的能量供应,”Yang说。

接下来,研究小组尝试将肌酐补充与PD-1/PD-L1阻断疗法相结合。PD-1/PD-L1阻断疗法是一种预防T细胞衰竭的癌症免疫疗法,已被批准用于治疗多种癌症,包括黑色素瘤、淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌和宫颈癌。他们发现,补充肌酸和抗pd -1阻断疗法协同作用,使代谢天平向T细胞倾斜,使它们能够避免疲劳,并在较长时间内有效地与癌症作斗争。

接受这种联合治疗的老鼠中,五分之四被发现已经完全根除了它们的结肠癌肿瘤,并且在三个多月的时间里没有肿瘤。此外,当他们被给予第二轮肿瘤细胞时,所有这些“癌症幸存者”小鼠都被保护免于肿瘤复发,并在另外的六个月内保持无肿瘤状态。

下一步,研究小组将使用移植了人类肿瘤和人类免疫细胞的特殊小鼠模型重复这些实验。如果他们能够在人类细胞中复制这些效果,该团队将努力确定适当的剂量、时间和方法来给人们补充肌酸,以增强现有的免疫疗法。由于该策略已被证明在黑素瘤和结肠癌的小鼠模型中有效,研究小组希望该发现能适用于一系列癌症。

肌酸赋予T细胞抗击癌症的能力,上述实验联合疗法仅用于临床前试验,尚未在人体上进行试验,也未获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准在人体上安全有效地使用。这项新发现的治疗策略由加州大学洛杉矶分校技术开发小组代表加州大学的董事会提交的专利申请所涵盖,杨和斯蒂法诺·迪·比斯是共同发明人。

研究人员建议,人们在将肌酐等新补充剂纳入日常服用前应咨询医生,因为补充剂可能存在药物相互作用和其他有害副作用的风险。有人担心长期高剂量使用肌酐会损害肝脏、肾脏或心脏。

这项研究的资金由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、加州大学洛杉矶分校(UCLA)肿瘤免疫学培训基金和加州大学洛杉矶分校干细胞研究中心(UCLA Broad Stem Cell Research Center)的干细胞培训项目提供。

引用

University of California - Los Angeles Health Sciences. "Creatine powers T cells' fight against cancer." ScienceDaily. ScienceDaily, 18 October 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191018131154.htm.

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