发现治疗难治性肺癌的途径

2019-12-12 292健康相关癌症

发现治疗难治性肺癌的途径,化疗的一大作用方式是促使癌细胞自杀,科学家发现了一种最常见的肺癌避免死亡的途径。

乔治亚医学院和奥古斯塔大学乔治亚癌症中心的科学家们发现,第一步似乎是肺癌细胞表达高水平的分子TIMP-1,传统上认为TIMP-1是一种肿瘤抑制剂,但高水平已经与患者预后不良有关。然后TIMP-1上调免疫系统调节剂IL-6的表达,IL-6已经与癌症化疗的耐药性相关。

化疗是他们研究的常见非小细胞肺癌的主要治疗手段。

癌症生物学家Mumtaz Rojiani博士说,化疗耐药性是这类肺癌的一个大问题,尤其是当癌症复发时,它的侵袭性也更强。

探究TIMP-1是否能使癌细胞产生一种不可思议的能力

为了弄清TIMP-1是如何起作用的,Rojiani和她的同事们首先探究了TIMP-1是否能使癌细胞产生一种不可思议的能力,从本质上说,就是分泌出一种化疗药物。虽然他们在对人类肺癌细胞的研究中没有发现这种现象的证据,但他们确实发现了IL-6水平的升高。

IL-6是一种被糖衣包裹的蛋白质,它可以使炎症升高和降低,而且在某些癌症中,它实际上已经被证明可以调节TIMP-1,而不是相反。

但至少在肺癌中,科学家们看到TIMP-1在避免细胞自杀方面起了带头作用,这是细胞功能失调时应该发生的自然过程。

“至少在肺癌中,我们发现是TIMP-1控制着IL-6,”该研究的通讯作者Mumtaz Rojiani说。

“我们首次证明,如果TIMP-1升高,IL-6升高,如果TIMP-1降低,IL-6降低……我们已经用多种不同的方式证明了这一点。”

他们的工作表明,这种破坏性的双重水平可能是一个更有价值的指标,病人的预后以及一个重要的新目标,以改善它。

临床研究

在他们的研究中,他们观察人类非小细胞肺癌细胞和相同的细胞TIMP-1淘汰出局,然后使用两个一线化疗药物吉西他滨、顺铂,发现IL-6生产下降和细胞死亡上升以应对药物在细胞TIMP-1失踪,Mumtaz Rojiani说。

Mumtaz Rojiani说:“我们给了两种化疗药物,当我们观察这些药物的效果时,我们发现TIMP-1会影响细胞系的凋亡,当我们把它敲掉时,我们发现即使有这些药物存在,也会有更多的凋亡。”“所以我们知道TIMP-1会影响细胞凋亡。”

她说,当他们加入TIMP-1时,他们看到IL-6回升,细胞存活率增加。事实上,当他们给予更多的IL-6时,细胞死亡也减少了,但是仅仅加入TIMP-1也增加了IL-6,并且使用抗体中和TIMP-1也降低了IL-6的水平。

Mumtaz Rojiani说,当他们再次观察存活下来的癌细胞时,发现它们甚至比原来的细胞更难以治疗,而且TIMP-1和IL-6的水平更高。

Amyn Rojiani说:“你可以培养出比原来的癌细胞水平更高的具有化学抗性的克隆体。”

为了确保IL-6在这个更高的水平上发挥作用,他们观察了下游的IL-6信号通路,其中包括STAT3,一个基因活动的调节器。众所周知,STAT3参与控制细胞生长和分裂、运动和凋亡,这些都是癌症所使用的。当IL-6水平较高时,他们观察到STAT3进入细胞核,这意味着它也被激活了。

看看这个肿瘤促进协同他们发现了在人类肺癌细胞系也发生在病人,他们求助于癌症基因组图谱数据库,编制的国家癌症研究所,其中包括从患者和全基因组测序的样本一个巨大的各种各样的结果,包括化疗抵抗和死亡,MCG博士后和研究报告的第一作者魏肖博士说,。

发现治疗难治性肺癌的途径

他们发现,TIMP-1和IL-6水平较低的非小细胞肺癌患者存活率更高,这两个基因通常同时升高。同样,IL-6升高对生存率的影响没有TIMP-1升高那么大。但他们发现,当两者都升高时,病人的存活率要比仅升高TIMP-1时差得多。“双基因签名变得非常重要,”Mumtaz Rojiani说。

下一步包括研究STAT3在这种情况下是如何帮助减少细胞凋亡的。他们已经在考虑是否存在某种前馈机制,这也意味着active STAT3做的另一件事是激活更多的TIMP-1。

他们还想研究其他癌症,看看是否也发生了同样的连锁反应,特别是在那些其他人报告是IL-6驱动TIMP-1的癌症中。他们说,顺序肯定很重要,因为它有助于定义下游分子的功能。

发现治疗难治性肺癌的途径,这是关于TIMP-1影响IL-6的首次报道,IL-6在这种最常见的肺癌类型中激活STAT3。

多项研究表明,肺癌细胞中TIMP-1含量明显高于健康肺细胞。科学家们说,他们的研究确定了TIMP-1在癌细胞对化疗产生耐药性的过程中所起的作用。

癌症大量使用基质金属蛋白酶或基质金属蛋白酶及其天然抑制剂TIMP-1。损伤后,基质金属蛋白酶会分泌出来降解邻近组织,如胶原蛋白,这样大量的细胞和因子就可以进入细胞内进行修复。Amyn Rojiani说,尤其是在修复过程接近尾声时,TIMP-1的水平会升高,以帮助防止修复过程失控,并防止健康组织遭到破坏。癌症利用基质金属蛋白酶,以确保它可以在其主要部位生长并扩散到其他部位。

引用

Medical College of Georgia at Augusta University. "Pathway found for treatment-resistant lung cancer." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 September 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190923170717.htm.

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