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抗癌药物并不总是像预期的那样有效

2019-12-05 127健康相关癌症

冷泉港实验室(CSHL)的科学家们已经确认了10种目前处于临床试验阶段的抗癌药物,这些抗癌药物并不总是像预期的那样有效。在找出问题所在的过程中,专家们现在可以致力于改进药物发现和个性化医疗。

MELK

这一发现从一个完全不同的目标出发。在过去的几年里,CSHL的同事Jason Sheltzer的实验室一直致力于识别与癌症患者低存活率相关的基因。在这项工作中,研究人员发现MELK,一种在肿瘤中经常发现的高水平蛋白质,对癌症的生长完全没有影响。

这一发现令人震惊,因为此前已有数十篇学术论文将MELK确定为一种癌症“成瘾症”——一种对癌细胞生存至关重要的疾病。然而,当Sheltzer和他的实验室直接用CRISPR基因编辑技术关闭MELK生产时,受影响的癌细胞就被淘汰了。

“令我们非常惊讶的是,癌细胞并没有死亡,”Sheltzer去年报告说。“他们只是不关心MELK。”

MELK不是理想的抗癌药物目标

经过严格的检查和再检查他们的结果,Sheltzer的实验室不得不得出结论,MELK不是理想的抗癌药物目标。

当时,Sheltzer和他的同事警告研究和医学界,这可能是一个普遍的问题,导致许多有前景的癌症药物被错误描述。但是为了证实他们的怀疑,研究人员不得不进行更多的测试。

“我的目的是调查MELK是否失常,”Sheltzer说。他发现事实并非如此。

抗癌药物并不总是像预期的那样有效

在最近发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一篇新论文中,Sheltzer、Ann Lin和Chris Giuliano领导的一组研究人员详细描述了10种药物的“作用机制”是如何被曲解的,就像MELK一样。

“许多这类药物的想法是,它们会阻断癌细胞中某种蛋白质的功能。我们发现,大多数这些药物并不是通过阻断蛋白质的功能来起作用的。“这就是我所说的作用机制。”

抗癌药物并不总是像预期的那样有效,所有10种药物目前都在临床试验中进行测试,涉及约1000名人类癌症患者。虽然它们确实有杀死癌细胞的能力,但并不是研究人员所想的那样。这是怎么回事呢?

研究内容

“在某种意义上,这是一个关于这一代技术的故事,”Sheltzer说。

在CRISPR基因编辑之前,大多数科学家用来干扰特定蛋白质产生的技术被称为RNA干扰(RNAi)。这种方法使研究人员能够阻止细胞读取任何一个基因生成蛋白质的指令。但与可以完全破坏或移除特定基因的CRISPR不同,RNAi技术只能进行干扰。这一过程也有可能暗中干扰人体细胞中发现的数千种其他蛋白质中的一种的产生。

这就是Sheltzer和他的同事们所怀疑的不仅发生在MELK身上,而且还发生在10种实验性癌症药物所针对的其他6种有希望的蛋白质上。有些东西也受到了影响,正是这种偏离目标的效果真正阻止了癌症。利用更精确的CRISPR技术,这就是他的团队想要发现的。

为了做到这一点,他们服用了10种药物中的一种——在这种情况下,一种通过抑制蛋白质PBK杀死癌细胞的药物。但是Sheltzer发现它正在做一些非常不同的事情。

研究结果

“结果表明,PBK与癌细胞的相互作用与它如何杀死癌细胞无关,”Sheltzer说。

为了找到真正的抗癌作用机制,他的团队将癌细胞暴露在“浓度非常非常高”的pbk靶向药物中。然后,研究人员给这些细胞足够的时间来产生耐药性。

“癌症在基因组上高度不稳定。由于这种固有的不稳定性,盘子里的每个癌细胞都与旁边的不同。一个癌细胞随机获得一种基因变化,这种变化会阻碍药物的有效性,在杀死其他癌细胞的地方,癌细胞会成功。”Sheltzer解释道。“我们可以利用这一点。通过识别这种基因变化,我们也可以确定这种药物是如何杀死癌症的。”

研究小组发现,癌细胞通过突变产生CDK11蛋白的基因而进化出了耐药性。这种基因发生了突变,药物不再能与之相互作用,就像生锈的大门不再能被钥匙锁住一样。

与其他一些验证性实验一起,这告诉研究小组CDK11是对抗癌症的真正机制。有了这些知识,研究人员现在希望设计出更好的针对CDK11的药物。

Sheltzer说:“很多在人类癌症患者身上进行测试的药物最终都没有帮助癌症患者。”“如果在药物进入临床试验之前就常规收集这类证据,我们或许能够更好地为患者分配最有可能带来一些好处的治疗。”有了这些知识,我相信我们可以更好地实现精准医疗的承诺。”

引用

Cold Spring Harbor Laboratory. "Cancer drugs don't always work as intended, researchers warn." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 September 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190911142837.htm.

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