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环状DNA为癌细胞提供了一个恶性循环

2019-12-03 53健康相关癌症

脱氧核糖核酸或DNA不仅按其序列而且按其形状编码信息。在先前的启示性工作的基础上,由加利福尼亚大学圣地亚哥分校,路德维希癌症研究所的UC圣地亚哥分校,斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员领导的一组科学家报告说,在人类肿瘤细胞中发现大量的非染色体外DNA (ecDNA),呈明显的环状;改变癌相关癌基因的表达方式;促进侵略性恶性行为;并在肿瘤快速进化和抵御威胁(如化疗、放疗和其他治疗)方面发挥关键作用。

研究结果发表在2019年11月20日在线《自然》杂志上。

加州大学教授Paul S. Mischel表示:“这是一种范式转变。癌症ecDNA的形状不同于正常的DNA,这对于我们对癌症生物学和临床影响的理解具有非常重要的意义。”他是地亚哥医学院病理学系和路德维希成员。

Mischel与该研究的合著者之一,该研究的作者是圣地亚哥加州大学雅各布工程学院的计算机科学与工程教授Vineet Bafna。斯坦福大学和霍华德休斯医学院的Howard Y. Chang,医学博士,博士,路德维希癌症基因组学和遗传学教授;任冰,博士,加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授,路德维希成员。

环状DNA为癌细胞提供了一个恶性循环

研究背景

人类DNA通常形成长而扭曲的遗传物质双螺旋:大约30亿个碱基对组成了23对染色体,它们被奇迹般地挤压到每个细胞核中,每个平均直径只有6微米。 (一个细胞核内的所有DNA首尾相连

,大约延伸6英尺(约合3米),一个人体内的所有DNA都将跨越太阳系直径的两倍左右,超过70亿英里(约合48亿公里)。)

在人类和其他真核生物中,正常的DNA通过将其紧密包裹在称为组蛋白八聚体的蛋白质复合物簇中而紧密地包裹在细胞核中。为了访问和读取DNA的遗传指令,细胞依靠酶和复杂的机械来切割和移动碎片,一次只能访问一部分,就像阅读一个半开的卷轴。

但是,研究人员报告说,癌细胞与细菌具有某些相似之处,而细菌则包含通常更容易获得的环状DNA。为了研究ecDNA的形状如何影响功能,研究团队开发了地形学上已知的致癌染色体外DNA圆形图。他们发现,癌症中的环状ecDNA尽管缠绕在蛋白质核心周围,但高度可访问,从而允许有更多的访问点和位置,可以快速转录和表达遗传信息。此功能使肿瘤细胞能够生成大量促进生长的癌基因-并能更快地进化,并能对不断变化的环境和潜在威胁做出更有力的反应。

Mischel说:“通过证明ecDNA是环状的,然后阐明其表观遗传组织,我们展示了非常强大的功能。” “人类癌细胞中这种独特的形状与正常人的DNA完全不同。它确实为拧紧的癌症基因组和表观基因组的3D组织提供了新的亮点,现在为理解某些肿瘤细胞为何如此具有攻击性提供了机制基础 ”。

环状DNA为癌细胞提供了一个恶性循环

前期研究

该发现基于2017年发表的研究报告,报告说,编码癌基因的环状DNA短片段比以前认为的要普遍得多,在近一半的人类癌症中检出,但在正常细胞中很少,并可能发挥关键作用在肿瘤发展和抵御威胁,如化疗。

染色体外的DNA被认为是罕见的,但是在2014年的一篇论文中,Mischel及其同事发现,ecDNA通过使肿瘤迅速改变其所含癌基因的量,并确定是否能在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。细胞转化为肿瘤细胞。这一发现使癌症生物学家感到惊讶,他们长期以来一直将重点更多地放在了哪些基因促进癌症上,而不是将这些基因定位在何处。

环状DNA为癌细胞提供了一个恶性循环

最新研究

最新发现显着强调了癌细胞如何不按照与真核细胞相同的生物学规则发挥作用。与其将DNA传给遗传上相同的子细胞,而不是将其传给子孙后代(这一过程称为有丝分裂,涉及所有真核生物均分裂并使用的成对染色体),不如说细菌和癌症的传播方式是通过将ecDNA看上去看似随机地分配给子细胞来实现的,提供一种机制,某些子细胞可以通过这种机制在一个细胞分裂中接收多个癌性拷贝。这是一个截然不同的遗传过程,可以实现更快的进化和遗传改变。

在最新论文中,研究团队采用了一系列先进技术:超微结构电子显微镜,远程光学作图和全基因组测序的计算分析。

“我们使用了许多定制的序列分析工具,包括扩增子架构和扩增子重建,它们使用全基因组测序和光学图来重建ecDNA结构,使用这些重建结构框架层表观遗传数据和分析内部和染色体外的 DNA之间的差异,”Bafna说。

引用

University of California - San Diego. "Vicious circles: Ring-shaped DNA provides cancer cells with a malignant twist." ScienceDaily. ScienceDaily, 20 November 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191120131347.htm

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