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肿瘤细胞代谢抑制剂筛选新方法

2019-11-28 95健康相关癌症

虽然许多小分子激酶抑制剂,已被开发治疗目标癌症及其他疾病,例如格列卫(可观看《我不是药神》了解其神效),但是目前的药物筛选方法并没有捕获这些抑制剂可能对细胞其他成分的影响,例如生化代谢网络。而代谢网络的冗余性和可塑性本质是靶向癌症代谢的重要障碍。

代谢调节剂仍是肿瘤药物开发的重要领域

代谢网络的冗余性以两种方式体现:1.多种酶的表达执行相同生化反应,例如每个磷酸葡萄糖的己糖激酶同工酶;2.存在从独特的前体产生共同代谢产物的聚合代谢途径,这些聚合代谢节点在核苷酸、脂质(胆固醇)和氨基酸(天冬氨酸)代谢中被发现。尽管有这些困难,但代谢调节剂仍是肿瘤药物开发的重要领域,比如嘧啶核苷酸的合成前体尿苷一磷酸(UMP)。

本月,来自加州大学洛杉矶分校的研究人员在《Cell Chemical Biology》杂志发表了一种全新的药物筛选系统:该系统利用核酸代谢的冗余性来帮助识别新的药物,这些药物能够特异、有效的阻断对癌细胞生长至关重要的过程。

研究重点

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通过筛选蛋白激酶抑制剂库,鉴定了具有核苷酸代谢修饰活性的多种化合物:在补救途径中(NSP),JNK IN-8是有效的尿苷(rU)转运抑制剂;在从头合成途径中(DNP),OSU-03012和TAK-632可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)来抑制DNP途径。

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JNK-IN-8可作为尿苷和脱氧胞苷转运的有效抑制剂,并与核苷转运蛋白ENT1(SLC29A1)结合。在研究或治疗环境中,不应将JNK-IN-8与依赖核苷转运的化合物(例如抗癌药吉西他滨)结合使用。

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在结构和功能上不相关的OSU-03012和TAK-632被确定为嘧啶DNP的抑制剂。通过共结晶实验研究其作用机制,OSU-03012和TAK-632均结合在同一DHODH的输水通道,导致其无法催化反应,从而抑制酶活性。DHODH抑制剂可能在肿瘤学中具有实用性,特别是与ATR抑制剂或其他DNA损伤反应/复制应激反应途径抑制剂联合使用时。

这种新的以代谢为重点的筛选方法可以成为一种强有力的工具,使人们对现有药物如何影响代谢网络有新的认识,且对这些药物在临床中的作用有新的认识。

参考文献

Abt E R, Rosser E W, Durst M A, et al. Metabolic Modifier Screen Reveals Secondary Targets of Protein Kinase Inhibitors within Nucleotide Metabolism[J]. Cell chemical biology, 2019.

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