NC | 肠道菌群紊乱促进慢性自发性荨麻疹

2024-08-28 41CNGBdb

2024年1月,国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Nature Communications》发表。该研究题为“Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria”,通过宏基因组测序和靶向代谢组学研究了CSU患者和健康对照的肠道微生物组,并评估了功能相关性的差异。结果表明CSU患者的肠道菌群与健康对照者明显不同,并且CSU与短链脂肪酸SCFA生产者水平降低和肺炎克雷伯菌等条件病原体增加显著相关。体内IgE介导的皮肤肥大细胞驱动的炎症反应增加。

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本研究中产生的质谱数据已存储于国家基因库生命大数据平台(CNGBdb),项目编号为:CNP0005021

荨麻疹(Urticaria),又称风团疹,是一种常见的皮肤过敏反应,其特征是皮肤上出现红色、水肿的斑块,病变区域通常呈现类似蕾丝的图案。荨麻疹可以分为急性和慢性两种类型。慢性荨麻疹 (Chronic urticaria,CU) 特征是反复出现风团和血管性水肿 。最近的一项全国性横断面研究估计中国CU的患病率为2.6%。慢性自发性荨麻疹 (Chronic spontaneous urticaria,CSU) 是最常见的CU类型,CSU病程长,平均1-4年。CSU复发率,即停止控制治疗后完全缓解的患者再次出现CSU体征和症状约为13% 。

此项研究先比较了CSU患者和健康人群的肠道微生物和血液代谢。结果表明CSU患者肠道微生物群的α多样性降低(图1a)。更重要的是,研究表明CSU患者体内产生 SCFA 的有益细菌数量减少(图1b-c),并且血液中SCFA的水平显著降低,包括乙酸盐、丙酸盐和己酸盐(图1d)。之前的研究表明,给予产生SCFA的细菌,如乳酸杆菌或乳杆菌与双歧杆菌联合给药,可以降低荨麻疹的风险并降低CU疾病的严重程度,这表明SCFA在预防CU方面发挥着关键作用。SCFA是肠道微生物群的关键和有益代谢物,通过与G蛋白偶联受体和组蛋白脱乙酰酶相互作用,具有重要的生理功能并维持免疫稳态。

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除此之外,在CSU患者中的所有关键中心物种都是机会性病原体。在属和种水平上,CSU患者表现出肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae), 粪类杆菌(Bacteroides stercoris)和大肠杆菌(Escherichia coli)(图1b)的相对丰度增加。这些机会致病菌是脂多糖(LPS)的主要生产者(图1g)。LPS是肠道微生物群的重要代谢物,在CSU血浆中显著增加(图1h)。肠上皮是LPS的有效屏障。在肠道通透性增加或上皮损伤等致病状态下,LPS可从肠腔转移至血液循环,诱发炎症。

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通过粪菌移植(FMT)将CSU患者或HC的微生物组转移到已经历抗生素处理的小鼠中(图2a)。发现,CSU FMT(而非HC FMT)显著增加了受体小鼠的被动皮肤过敏反应,血管通透性显著增加(图2b)。另外,皮肤肥大细胞(MCs)脱颗粒(在过敏反应或炎症过程中,MCs通常通过抗体(如IgE)与抗原结合的方式被激活。激活后,MCs会发生脱颗粒,释放颗粒内的物质,导致炎症和过敏症状)增加(图2c)MCs比例增加(图2d),受体小鼠的肠道通透性也增加(图2e)。

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而移植SCFA生产者Roseburia hominis的小鼠,肠道SCFA水平显著增加(图 3b),被动皮肤过敏反应改善,包括血管通透性 (图3d)、MC脱颗粒 (图 3e)、MC群比例(图3f)等。

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相比之下,肺炎克雷伯菌移植到小鼠肠道后,受体小鼠的过敏反应增加,LPS血液水平增加(图5a-e)。LPS在体外促进IgE诱导的激活(图5f),并增加体内过敏炎症反应(图5g-j)。

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为了进一步评估LPS促进MC激活的机制,研究人员使用了Tlr4−/−小鼠,该小鼠缺乏关键的LPS受体TLR4(图6a)。与野生小鼠相比,Tlr4−/−小鼠中的LPS干预并没有增加过敏反应诱导的血管通透性(图6b)、MC激活(图6c-d)以及IL4、IL13的上调,以及皮肤或血浆中的组胺(图6e-g)。

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用头孢哌酮/舒巴坦 (CPZ/SBT) 治疗肺炎克雷伯菌移植小鼠,可根除肺炎克雷伯菌,显著降低过敏反应、血浆 LPS水平,并改变几种差异细菌的相对丰度(图7a-e)。

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综上,这项研究表明:CSU带来了重要的、临床相关的肠道微生物组变化,包括产生SCFA 的细菌水平较低和LPS产生细菌水平较高。这些肠道微生物组的改变,分别通过减少和增加SCFA 和LPS水平,可以促进MC依赖性皮肤炎症,并可能推动 CSU 患者体征和症状的发展。

参考文献:Zhu, L., Jian, X., Zhou, B. et al. Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria. Nat Commun 15, 112 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44373-x
信息来源于:“MetaAI”公众号

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