Nature Aging | 母亲年龄增强了哺乳动物mtDNA复合体I基因致病性突变的纯化选择

2024年7月，国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Nature Aging》发表。该研究题为“Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA”，表明母亲年龄增强了哺乳动物mtDNA复合体I基因致病性突变的纯化选择。

该研究使用DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器(DdCBEs)生成了两个小鼠模型，每个模型在复杂I基因(ND1和ND5)中具有单个致病突变，复制了在人类患者中发现的突变。结果表明这两种突变在母体传播过程中受到强烈的净化选择，主要发生在出生后卵母细胞成熟过程中，蛋白质合成的增加起着至关重要的作用。有趣的是，母亲年龄加强了纯化选择，这表明母亲年龄较大可能对有害mtDNA突变的传播提供保护作用，这与传统观念相矛盾，即母亲年龄与传播的mtDNA突变增加相关。由于需要收集全面的临床数据来了解母体年龄与人类传播模式之间的关系，该研究结果可能对线粒体疾病的生殖咨询具有深远的意义，特别是那些涉及复杂I基因突变的疾病。

支持上述研究结果的Stereo-seq数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：STT0000087。

线粒体是细胞的发动机和重要的信号中枢，拥有自己的基因组(mtDNA)，由37个基因组成，包括2个mt-ribosome RNAs, 22个mt-tRNAs 和11个mt-mRNAs (其中两个是双链的)，编码13种蛋白质，这些蛋白质是氧化磷酸化(OXPHOS)系统的核心亚基。mtDNA的致病性突变可导致线粒体疾病，患病率约为1 / 5000。患有此类疾病的患者通常表现出mtDNA的异质性，其中野生型和突变型mtDNA在单个细胞内共存。mtDNA的大多数突变都是在mtDNA复制过程中出现的错误，一旦形成，它们可能会通过母体传播，影响多代。目前，大约有100个mtDNA突变被证实会导致线粒体疾病。然而，这些突变的临床发病率有很大差异。只有少数特定部位表现出较高的频率，大多数部位在临床上相对罕见。这些致病突变的母体传播模式尚不清楚。

在哺乳动物中，mtDNA是通过母系遗传的，即通过雌性生殖系遗传。由于胚胎发生早期的瓶颈效应，存在于卵母细胞中的mtDNA分子库中只有一小部分会遗传给后代。来自人类系谱的证据表明，某些mtDNA变异在传播过程中受到阳性或阴性选择的影响，这可能影响线粒体疾病的遗传。然而，选择如何作用于人类致病突变和影响线粒体疾病的传播，以及控制这一选择过程的潜在规则，仍然未知。这种知识差距主要是由于历史上缺乏有效的编辑工具来生成携带与导致线粒体疾病的人类突变体相同的突变mtDNA的哺乳动物模型。

利用DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器(DdCBEs)的最新技术进步已经能够对特定的mtDNA位点进行靶向编辑，为创建这样的哺乳动物模型提供了机会。这些模型对于研究人类线粒体疾病的传播模式以及理解在传播过程中影响选择的因素至关重要。

该研究表明，强烈的纯化选择塑造了两个mtDNA突变复合体I基因小鼠模型的传播模式，这些模型具有引起人类线粒体疾病的同源突变。此外，母亲的年龄进一步增强了选择过程。这种选择发生在出生后卵母细胞成熟过程中，蛋白质合成的增加在这一过程中起着突出作用。这些发现为理解人类线粒体疾病的传播模式以及母亲年龄对线粒体疾病致病突变的选择和预防的影响提供了关键见解。

西湖大学特聘研究员蒋敏为本文通讯作者，副研究员茹彦飞、西湖大学博士研究生邓晓玲、陈嘉童和章乐平为本文的共同第一作者，中信湘雅生殖与遗传专科医院副研究员郭静提供了卵细胞平台的技术支持。南京医科大学沈彬教授在线粒体基因组编辑技术上提供了指导。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、西湖实验室和西湖教育基金会的资助；同时得到了西湖大学实验动物中心和生物医学实验技术中心的大力支持。

参考文献：Ru, Y., Deng, X., Chen, J. et al. Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00672-6
信息来源于：“iNature”和“生物医药风向标”公众号。