Nature发布迄今最完整肌肉衰老过程单细胞图谱

2024年4月，国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Nature》发表。该研究题为“Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle”，研究利用单细胞核转录组、单细胞核染色质开放组技术，结合组织染色，构建了包含31个不同性别和地区背景的人群（包括17名男性和14名女性，覆盖15至99岁的人群）下肢肌肉骨骼肌多模态单细胞图谱。通过对387,000多个细胞/核的深入分析，研究人员详细描述了细胞群体在衰老过程中的变化，包括老年人群新出现的细胞群体，以及这些变化背后的细胞特异性特征和多细胞间的网络互动特性。该研究在转录组学和表观遗传学层面上深入探讨了与骨骼肌衰老相关的分子机制。

此项研究的专辑数据库：人类肌肉衰老过程单细胞图谱（HLMA：db.cngb.org/cdcp/hlma/）已于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb）上线，所有相关数据可通过HLMA查询和下载。

HLMA绘制了人类四肢骨骼肌的单细胞/单核转录组和染色质可及性图谱，其中包括超过 387,000 个细胞/核，覆盖15至99岁、具有不同体能水平的个体，描述了 i）衰老过程中细胞群的变化，包括老年人中新细胞群的出现，以及 ii）与这些变化相关的细胞特异性和多细胞网络特征（转录组和表观遗传水平）。 

用户可通过数据库主页面或导航栏，快速获取此项研究的内容梗概、单细胞组（scRNAseq/snRNAseq）分析结果，同时还能直接下载（Download）研究数据。

数据编号：CNP0004394, CNP0004395, CNP0004494 和CNP0004495
数据库：db.cngb.org/cdcp/hlma/

随着人类寿命的持续增加和老龄化社会的到来，老年人群所面临的慢性疾病问题日益受到社会的广泛关注。骨骼肌，作为人体中关键的运动系统，也同时承担了代谢和内分泌的功能，对于确保机体正常运动和维持整体健康状态起着至关重要的作用。随着年龄的增长，骨骼肌遭受质量和功能上的减退，这种退化又称为老年性肌肉减少症 (Sarcopenia)，严重影响了老年人的生活质量。老年性肌少症不仅极大地增加了个体的残疾风险，而且在老年人身体机能的快速下降过程中发挥着不容忽视的作用。特别是对于那些超过80岁的高龄人群。然而，老年性肌少症的细胞生物学基础尚未完全阐明。

骨骼肌是由多种细胞类型组成的。但肌纤维占了绝大部分。肌纤维是长而多核的细胞，具有管状结构。肌纤维可根据其收缩特性和代谢特性分为慢速肌纤维 (Type I fiber) 和快速肌纤维 (Type II fiber)。I型肌纤维的特点是收缩速度慢，有很高的有氧代谢能力，富含线粒体和肌红蛋白。I型纤维主要参与耐力运动，如长跑或骑自行车。II型肌纤维具有更快的肌肉收缩速度，更容易疲劳，主要依赖无氧代谢（糖酵解）产生能量。II型肌纤维在需要爆发力和速度的活动中发挥重要作用，如重量举掷、短跑和跳跃等。

研究结果表明，衰老导致肌纤维成分和肌核特性发生显著变化，包括特定肌核类型的减少和新型肌核的出现，以及基因程序和调控网络的普遍或特定改变。其中II型肌纤维 (快纤维) 丢失，而I型肌纤维 (慢纤维) 则维持相对稳定；以及发现修复型 (ID1+, DCLK1+ 肌核) 和退变型肌纤维亚型 (TNNT2+和 SAA2+ ) 等新型肌纤维亚型在衰老中的涌现，并最终借助染色质开放组学数据构建了肌纤维衰老的基因调控网络。这些变化可能代表了机体对衰老的补偿机制，也可能是老年性肌少症发生的潜在因素。

在此基础上，研究人员构建了I型和II型肌纤维退变的分子路径，寻找到了两种肌纤维退变机制的差异，发现I型肌纤维的退变较为缓慢，而II型则较为迅速，提示I型面对衰老的应激具有较好的耐受能力，I型肌纤维在衰老过程中经历了向更糖酵解型表型的代谢重编程，可能在一定程度上平衡了I型肌纤维的氧化能力的丧失，使得I型更耐受衰老导致的应激。

在肌纤维附近，肌肉还含有多种单核细胞，包括肌肉干细胞，成纤维/成脂肪祖细胞 (FAPs)、内皮细胞和免疫细胞。在肌肉损伤时，肌肉干细胞被激活，退出静止状态，并开始增殖，分化为肌细胞，并相互融合或与现有的肌纤维融合，以修复受损的肌肉。研究人员通过单细胞核转录组测序发现，静息态肌肉干细胞在衰老肌肉中减少，而始发态肌肉干细胞增加（FOS+），导致它们无法有效增殖和分化，这也可能是衰老中肌肉干细胞耗竭的机制之一。衰老过程中，内皮细胞发生了明显改变，促炎和趋化信号增加，而免疫细胞数量增多并启动炎症程序。此外，成纤维/成脂肪祖细胞群体在衰老过程中从促进再生的表型转变为促进纤维化的表型，并伴随着成熟脂肪细胞数量的增加。这些变化可能使肌肉在遭受明显损伤时更容易发生细胞衰老，并可能促进全身性炎症和加速老年人整体身体功能的衰退。

研究人员还探索了肌肉微环境通讯的衰老差异，发现随着年龄的增长，单核细胞间的配体-受体相互作用显著增加。这些交流的增强可能与老年肌肉中的炎症、细胞外基质（ECM）沉积和多种信号通路失调有关。特别是，老年肌肉中FAPs特性的转变可能ECM的过度沉积有关，这导致了肌肉功能的损害。此外研究人员还发现了促肌萎缩TGFb、Activin信号通路在衰老的上调，并发现了Wnt信号通路在衰老肌肉中的减退。此外，研究人员通过与遗传数据的交叉比较，识别了染色质结构中与肌肉减少症易感性相关的细胞特异性位点。这些发现为未来在老年性肌少症的诊断和治疗提供新的靶点。

该研究的负责人之一，庞培法布拉大学的Pura Muñoz-Cánoves教授表示：“我们的研究为理解人类衰老提供了新的视角，并为开发针对肌肉衰老的预防和治疗策略提供了科学依据。”她还强调，“这项工作是国际合作的典范，展示了多学科团队协作在解决复杂科学问题中的重要作用。”

随着这项研究的深入，我们对肌肉衰老的理解将更加深入，为应对老龄化社会的挑战提供了新的希望。

华大生命科学研究院Miguel A. Esteban、西班牙庞培法布拉大学Pura Muñoz-Cánoves为该论文共同通讯作者。赖毅维（华大生命科学研究院副研究员）、Ignacio Ramírez-Pardo（Pura 团队博士生）、Joan Isern（Pura团队资深研究员），安娟（Miguel团队博士生），Eusebio Perdiguero（Pura团队资深研究员），Antonio L. Serrano（Pura团队资深研究员），李金秀（Miguel团队博士生）为该论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07348-6
信息来源于：“BioArt”公众号