Cell Reports发表新成果揭示动物界RNA编辑机制的起源和演化过程

2023-03-15 997CNGBdb

近日,华大生命科学研究院联合浙江大学等机构对动物界RNA编辑机制的起源和演化过程进行了系统研究。团队揭示了ADAR酶介导的RNA编辑机制是后生动物祖先的重要演化创新,并进一步挖掘了ADAR编辑机制的主要功能。研究成果在线发表于Cell Reports杂志。

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本研究产生原始测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台(CNGBdb),项目编号为:CNP0000504

什么是RNA编辑?

我们都知道,DNA上的基因会指导蛋白质的合成,但真核生物的DNA主要在细胞核内,而蛋白的生产在核糖体(细胞核外),那么DNA如何将指令传给核糖体呢?它们之间的桥梁,就是RNA~

在RNA家族中,也有着不同的职责和分工,mRNA是勤勤恳恳的信使,它会先在细胞核内转录DNA的指令,再带出细胞核,传送到核糖体;而tRNA则是搬运工,将游离的氨基酸搬运到对应的密码子(mRNA上3个相邻的碱基为1个密码子)上进行配对。

RNA编辑就是指RNA分子上发生碱基的插入、删除或替换,从而导致成熟的RNA与最初编码它的DNA模版产生差异的一种基因转录后调控机制。

RNA编辑系统在真核生命演化史上独立起源了多次,目前在原生生物、后生动物(所有多细胞动物的总称)、植物、真菌等不同类群中均有报道,被认为在RNA成熟和基因转录后调控过程中起着重要作用。

但这其中,后生动物的RNA编辑系统又最为特别。在其他真核类群中,RNA编辑的底物主要是tRNA或细胞器(如线粒体)转录的mRNA,影响范围有限;而后生动物的RNA编辑系统能大量修改细胞核转录出来的mRNA。在章鱼等头足类动物中,甚至有高达50%的核基因会发生转录后的RNA编辑。这提示人们在研究动物的基因产物时,不能完全相信DNA模版。

动物界RNA编辑现象的起源

在动物中,最常见的RNA编辑现象是——在ADAR酶(一种蛋白)的作用下,mRNA分子上的腺苷(A)转化成肌苷(I)的碱基替换现象。由于肌苷(I)的化学性质跟鸟苷(G)又极为相似,A-to-I编辑等价于在RNA序列中引进A-to-G的碱基替换。

A-to-I编辑机制对动物的生长发育和环境适应等过程均有重要调控作用,其失调在人类中会导致神经系统疾病、免疫疾病以及癌症的发生。然而,目前人们对这一重要的调控机制在动物界何时起源,以及如何演化依然所知甚少。

在本研究中,研究人员精心挑选了22个能代表动物不同演化阶段的物种,覆盖了动物的单细胞近亲(如领鞭毛虫)、较为原始的非两侧对称动物(如海绵、栉水母、丝盘虫)以及较为复杂的两侧对称动物(如昆虫、软体动物、脊椎动物)等。研究人员对每个物种都进行了高深度的基因组重测序和链特异性转录组测序,并利用团队自行研发的RES-Scanner软件包构建了这些物种的RNA编辑图谱(也即所有RNA编辑事件的集合)。

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在除丝盘虫外的所有后生动物中,研究人员均识别到了大量的RNA编辑事件,且90%以上都表现为A-to-G的碱基替换。与此同时,研究人员在这些物种的基因组中都能识别到至少一个ADAR基因。而在所有近缘的单细胞外群物种中,既不存在可靠的RNA编辑事件也不存在ADAR基因

这有力地说明了ADAR介导的RNA编辑机制起源于现存所有后生动物的共同祖先,是后生动物的一种演化创新。而这次古老的创新在随后长达8亿多年的动物演化史中被绝大多数动物门类保留下来,又进一步说明了这一机制对动物的重要性。

ADAR编辑机制的主要功能是什么?

过去一度认为,RNA编辑的主要作用是拓展基因的编码能力,使一个基因能产生更多的RNA和蛋白变体。

然而,研究人员发现,在绝大多数后生动物中,A-to-I的编辑主要发生在基因组重复序列所转录的非编码RNA上,而发生在蛋白编码区的编辑事件非常稀少。

相邻且反向的重复序列能互补配对形成双链RNA,这是ADAR酶发生催化作用的理想底物。但值得注意的是,RNA病毒的入侵通常伴随着双链RNA的产生,所以生物体演化出了通过识别双链RNA来警戒病毒感染的机制。因此,细胞内双链RNA的积累可能会被错误的识别为RNA病毒入侵。此前在哺乳动物的相关研究中发现,敲除ADAR酶会导致细胞内的双链RNA感应器(如RLRs)错误把内源的双链RNA识别为外源的病毒,从而引起自身免疫反应。

有趣的是,RLRs也是后生动物的演化创新。研究人员还发现,演化过程中丢失了ADAR编辑机制的丝盘虫,其基因组中也同时丢失了识别双链RNA的RLRs。这些结果提示ADAR编辑机制的原始功能很可能是防止内源双链RNA的积累从而引起错误的免疫反应。

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RNA编辑最早被人熟知的功能是引起密码子的改变进而改变氨基酸编码(俗称recoding编辑,可产生新的蛋白变体),该功能已被广泛报道对神经传递相关蛋白的功能有重要调节作用。

研究人员发现,recoding编辑现象在栉水母、海绵等早期分枝的后生动物中已经存在。然而让研究人员感到意外的是,除神经传递外,细胞骨架系统在更大范围的物种类群中发生了recoding现象,提示RNA编辑对于细胞骨架系统的功能具有广泛的调节作用,值得未来研究的关注。此外,研究人员还发现了天然反义转录本与其正义链基因转录本的配对,也是诱导A-to-I编辑的重要机制。然而,该机制在过去并不被重视。

最后,研究人员还发现,尽管来自不同门类的动物已经分歧了数亿年,但不同物种中ADAR酶对碱基序列的偏好基本一致(仅在秀丽隐杆线虫及其近亲物种中发生了变化)。这对于正在研发利用内源ADAR酶进行位点特异RNA编辑技术的研究者来说可能是个好消息,因为他们目前基于哺乳动物开发的方法有望能快速应用到其他物种中。

华大生命科学研究院生物多样性研究中心李启业副研究员、浙江大学生命演化研究中心张国捷教授为该论文共同通讯作者。华大生命科学研究院张霈、朱元镇与中国科学院大学硕士研究生郭群飞为共同第一作者。该研究主要得到了国家自然科学基金的资助。

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信息及图片均来源于“华大集团BGI”公众号

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