Nature Metabolism新成果建立全新胰岛移植策略,解决干细胞治疗糖尿病的关键难题

2023-02-07 877CNGBdb

近日,北京大学邓宏魁研究团队、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究团队等合作在国际期刊Nature Metabolism发表研究论文《Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets》。该文章揭示腹直肌前鞘下是人多能干细胞分化胰岛(Human pluripotent stem cell-derived islets,hPSC islets)移植的一个新腹膜外部位,并结合免疫组化、Stereo-seq及功能评价等方法,证实其能够有效支持hPSC胰岛细胞在体内存活、功能成熟和功能长期维持,为临床糖尿病治疗提供了理想的胰岛移植新策略,有望实现1型糖尿病的治愈。

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此项研究的空间转录组测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台(CNGBdb),项目编号为:CNP0003618

研究背景

hPSC胰岛细胞是一种可再生的细胞来源,在结构、基因表达和功能上都类似于人类原代胰岛。该研究团队在2022年发表的一篇关于使用非人灵长类动物进行的临床前评估结果表明,hPSC胰岛细胞具有恢复内源性胰岛素分泌和血糖稳定性的能力,在治疗1型糖尿病方面具有潜在疗效[1]。尽管hPSC胰岛细胞具有临床应用前景,但可能主要是由于hPSC胰岛移植物中β细胞的功能成熟和去分化受损(胰岛组织移植部位的问题),导致它们在非人灵长类动物模型中的胰岛素分泌水平很低。目前临床胰岛移植中,肝脏门静脉移植是最常用的方法,但被认为不太理想。因此,研究人员试图研究hPSC胰岛细胞的替代移植部位,以有效支持其存活、功能成熟和功能维持。

研究内容

本研究中,研究人员建立了全新的hPSC胰岛细胞移植策略:腹直肌前鞘下移植。与肝脏门静脉移植相比,腹直肌前鞘下移植术具有微创、简单、耐受性良好,以及该部位的移植物易于进行活检和成像等优势。

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相较于皮下移植、肌肉内移植方案,腹直肌前鞘下移植能够有效地支持hPSC胰岛细胞的早期细胞存活和长期功能维持。研究人员将hPSC胰岛细胞输注到糖尿病模型恒河猕猴腹直肌前鞘下,所有接受移植的糖尿病恒河猕猴的总血糖控制均得到了显著改善:移植后第6周开始,空腹血糖稳定维持在180 mg/dL以下,餐后2 h血糖降至144 mg/dL以下;移植后第12周,平均糖化血红蛋白从基线7.7%±2.2%降至4.3%±1.3%(达到健康恒河猕猴水平),同时,外源性胰岛素需求急剧下降,从2.3±0.5 IU/(kg·d)下降到1.3±0.4 IU/(kg·d)。

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研究人员通过检测C肽的分泌,发现hPSC胰岛细胞移植后前6周,空腹和餐后C肽均显著增加(分别为0.6、2.0 ng/mL),并从移植后第8周开始维持(较肝脏门静脉移植方法的C肽分泌水平提高了5倍),同时伴随着葡萄糖清除能力的提高。

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此外,研究人员使用Stereo-seq技术分析原位hPSC胰岛细胞移植物的基因表达。Stereo-seq分辨率高达500 nm(一个细胞大约能被分割成400个信号点),同时最大捕获面积可达13 cm×13 cm,是全球领先的能同时实现“纳米级分辨率”和“厘米级全景视场”的原位组织空间转录组测序技术,且实现了基因与影像同时分析,堪称超广角百亿像素“生命照相机”。该研究基于此,证实了腹直肌前鞘下移植能够长期维持hPSC胰岛细胞的特性和功能。

研究意义

总之,该研究提供了一个全新的hPSC胰岛腹直肌前鞘下移植方案。该方案不仅移植术微创、简单、安全,能长期追踪观察移植物,而且能有效支持hPSC胰岛细胞的体内存活、功能成熟和功能长期维持,提示腹直肌前鞘下移植具有广泛的应用前景,并可能为基于hPSC的细胞替代疗法开辟新途径。

北京大学邓宏魁教授、杜媛媛博士、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠教授为论文共同通讯作者。梁振博士、孙东博士和鲁帅尧博士为本论文的共同第一作者。娄晋宁教授,桂林大学附属医院眭维国教授、罗志峰教授,天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森教授,对本文作出重要贡献。这项研究得到了国家自然科学基金、生命科学联合中心和浙江省“领雁”计划的支持。

[1] Human pluripotent stem-cell-derived islets ameliorate diabetes in non-human primates[J]. Yuanyuan Du, Zhen Liang, Shusen Wang, et al., 2022, 28(2): 272-282.
[2] Liang, Z., Sun, D., Lu, S. et al. Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem-cell-derived islets. Nat Metab 5, 29–40 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00713-7
部分信息来源于”iNature“公众号

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